Toate celulele vii se alimentează prin atragerea electronilor energetici de la o parte la cealaltă a membranei. Mecanismele bazate pe membrană pentru realizarea acestui lucru sunt, într-un fel, o caracteristică la fel de universală a vieții ca și codul genetic. Dar, spre deosebire de codul genetic, aceste mecanisme nu sunt la fel peste tot: cele mai simple două categorii de celule, bacteriile și arheile, au membrane și complexe proteice pentru producerea de energie care sunt diferite din punct de vedere chimic și structural. Aceste diferențe fac dificil de ghicit cum primele celule și-au îndeplinit nevoile energetice.
Acest mister a condus Nick Lane, profesor de biochimie evolutivă la University College London, la o ipoteză neortodoxă despre originea vieții. Ce se întâmplă dacă viața ar apărea într-un mediu geologic în care gradienții electrochimici peste bariere minuscule au apărut în mod natural, susținând o formă primitivă de metabolism în timp ce celulele așa cum le cunoaștem au evoluat? Un loc în care acest lucru ar putea fi posibil și-a sugerat el însuși: orificii hidrotermale alcaline de pe fundul mării adânc, în interiorul formațiunilor de rocă foarte poroase care sunt aproape ca niște bureți mineralizați.
Lane a explorat această idee provocatoare în o varietate de jurnal lucrări, și a atins-o în unele dintre cărțile sale, cum ar fi Întrebarea Vitală, unde a scris: „Metabolismul carbonului și al energiei sunt conduse de gradienții de protoni, exact ceea ce orificiile de ventilație au oferit gratuit.” El descrie ideea mai detaliat pentru publicul larg în cea mai recentă carte, Transformer: Chimia profundă a vieții și a morții. În opinia sa, metabolismul este esențial pentru viață, iar informațiile genetice iese în mod natural din el, mai degrabă decât invers. Lane crede că implicațiile acestei inversări ating aproape fiecare mare mister din biologie, inclusiv natura cancerului și a îmbătrânirii.
Teoria lui Lane este încă doar una dintre multele din domeniul de origine al studiilor vieții. Mulți, dacă nu majoritatea oamenilor de știință, susțin teoriile cu care viața a început amestecuri autoreplicabile of ARN și alte moleculeși că a apărut pe sau în apropierea suprafeței Pământului, hrănit de lumina soarelui. Studiile asupra gurilor hidrotermale ca creuzete pentru viață au crescut în ultimele decenii, dar unele dintre ele favorizează gurile vulcanice în apă dulce, nu orificii de ventilație adânci pe fundul mării. Cu toate acestea, în timp ce explicația lui Lane nu răspunde la toate întrebările despre cum a început viața, ea abordează cele dificile despre modul în care ar fi putut avea loc sinteza consumatoare de energie a proteinelor și a altor biomolecule esențiale.
Cercetarea asupra modului în care nevoia de energie a influențat și constrâns evoluția vieții a fost întotdeauna o temă centrală a carierei lui Lane, atât ca om de știință – cu peste 100 de lucrări în reviste revizuite de colegi la creditul său – cât și ca scriitor științific. Lane a primit în 2015 Premiul Societății Biochimice pentru contribuțiile sale la științele vieții, iar în 2016 Societatea Regală din Londra i-a prezentat Premiul Michael Faraday pentru excelență în comunicarea științei către public.
Cuante A vorbit recent cu Lane la casa lui din Londra prin videoconferință. Interviul a fost condensat și editat pentru claritate.
Cartea ta susține că fluxul de energie și materie structurează evoluția vieții și este modul în care metabolismul evocă genele în existență.Matei 22:21 Care este motivul cel mai convingător pentru a crede că metabolismul, nu informația genetică, a evoluat primul?
Viziunea puristă a „informației în primul rând” este lumea ARN, unde un proces din mediu produce nucleotide, iar nucleotidele trec printr-un proces care le face să se conecteze în lanțuri polimerice. Apoi avem o populație de ARN și ei inventează totul, pentru că sunt capabili atât să catalizeze reacții, cât și să se copieze. Dar atunci cum au inventat ARN-urile tot metabolismul, celulele, structura spațială și așa mai departe? Genele nu fac asta chiar astăzi. Celulele provin din celule, iar genele merg de-a lungul călătoriei. Deci, de ce ar face genele chiar de la început?
Și cum ar face-o? Să presupunem că există 10 pași într-o cale biochimică și orice pas în sine nu este de mare folos. Fiecare produs dintr-o cale ar trebui să fie util pentru ca acesta să evolueze, ceea ce nu este cazul. Pare atât de dificil să evoluezi chiar și pe o singură cale.
Care este alternativa?
Alternativa este ca aceste lucruri să se întâmple spontan în condiții favorabile și că obțineți cantități foarte mici de interconversie de la un intermediar în următorul intermediar pe toată calea. Nu ar fi foarte mult și nu ar fi foarte rapid în comparație cu reacțiile catalizate de enzime, dar ar fi acolo. Apoi, când o genă apare într-o etapă ulterioară, ea poate cataliza oricare dintre acești pași, ceea ce va tinde să accelereze întreaga cale.
Asta face problema mult mai usoara. Dar face și această predicție tulburătoare că toată chimia din această cale trebuie să fie favorizată. Și apoi spui asta pentru o altă cale și alta, și devine o propunere din ce în ce mai înfricoșătoare că miezul biochimiei se întâmplă să fie favorizat termodinamic în absența genelor.
În urmă cu șase sau șapte ani, aceasta nu era o poziție ușor de susținut, pentru că nu existau dovezi pentru aceasta, într-adevăr. Dar de atunci, s-a demonstrat că cel puțin trei sau patru dintre aceste căi se întâmplă spontan și la niveluri scăzute în laborator. Nu toate căile sunt complete, dar au loc pași intermediari. Începe să pară că nu este o poziție nerezonabilă să spunem că genele au apărut într-o lume în care aveam deja un proto-metabolism destul de sofisticat.
Să vorbim despre cum ar fi putut evolua proto-metabolismul în gurile hidrotermale de adâncime. Ce este despre mediul de ventilație care te face să crezi că a favorizat începuturile a ceea ce numim ciclul Krebs, procesul metabolic care obține energie din carbohidrați, grăsimi și proteine?
Să începem cu ce începe viața: hidrogen și dioxid de carbon, care nu reacționează foarte ușor. Cum îi face viața să reacționeze? După cum vedem în mitocondrii și în anumite bacterii, viața folosește o sarcină electrică pe membrană pentru a transfera electroni din hidrogen pe proteinele sulf de fier, cum ar fi ferredoxina. Aceste grupuri minuscule de ioni de fier și ioni de sulf din inima proteinelor antice sunt ca niște minerale mici. Obțineți aceste minerale în gurile hidrotermale și obțineți, de asemenea, dioxid de carbon și hidrogen, și există chiar bariere subțiri în roca poroasă cu o sarcină electrică asupra lor.
Întrebarea este: această structură de la orificii conduce în mod eficient reacția dintre dioxid de carbon și hidrogen? Și răspunsul pe care îl găsim în ultimul an sau doi în laborator este da, chiar se întâmplă. Nu primim multe, dar primim mai mult pe măsură ce începem să ne optimizăm procesul și ceea ce vedem ca se produc sunt intermediari ciclului Krebs. Și dacă pui niște azot, obții aceiași aminoacizi pe care îi folosește viața.
Deci această chimie este favorizată termodinamic. Tocmai acești primi pași sunt recalcitranți, dar sarcinile electrice de pe orificiul hidrotermal par să coboare bariera către primul pas, așa că restul se poate întâmpla. De fapt, ceea ce aveți este un flux continuu de fluide hidrotermale care trec prin această reacție electrochimică, transformând gazele din mediu în mai multe molecule organice, pe care le puteți imagina ghemuindu-se în porii asemănători celulei, structurându-se în entități asemănătoare celulelor și făcând mai multe de ei înșiși. Este o formă foarte dură de creștere, dar este reală în acest sens.
Dar atunci cum au devenit aceste prime proto-celule independente de gradienții de protoni pe care i-au obținut gratuit în gurile hidrotermale?
Multe dintre acestea rămân speculative, dar răspunsul pare să fie că aveți nevoie de gene pentru a fi independent. Și deci aceasta este o întrebare fundamentală: unde și când apar genele?
Am arătat că, teoretic, dacă introduci secvențe aleatorii de ARN și presupunem că nucleotidele de acolo se pot polimeriza, obții mici lanțuri de nucleotide. Să spunem șapte sau opt litere aleatorii, fără nicio informație codificată acolo. Există două moduri în care acest lucru vă poate ajuta cu adevărat acum. Unul este că acționează ca un șablon pentru mai mult ARN: este capabil să modeleze o copie exactă a aceleiași secvențe, chiar dacă acea secvență nu conține informații. Dar al doilea lucru pe care îl poate face în principiu este să acționeze ca un șablon pentru aminoacizi. Există modele de interacțiuni biofizice nespecifice între aminoacizi și literele din ARN - aminoacizii hidrofobi sunt mai probabil să interacționeze cu bazele hidrofobe.
Deci aveți o secvență aleatorie de ARN care generează o peptidă non-aleatorie. Și acea peptidă non-aleatorie ar putea, din întâmplare, să aibă o anumită funcție într-o protocelulă în creștere. Ar putea face ca celula să crească mai bine sau să se înrăutăţească; ar putea ajuta ARN-ul să se replice; s-ar putea lega de cofactori. Apoi aveți selecție pentru acea peptidă și pentru secvența de ARN care a dat naștere acesteia. Deși este un sistem foarte rudimentar, asta înseamnă că tocmai am intrat în lumea genelor, a informațiilor și a selecției naturale.
Tocmai am trecut de la un sistem fără informații la un sistem cu informații, fără nicio schimbare în sistemul în sine. Tot ce am făcut este să introducem ARN aleatoriu. Acum, este adevărat? Ei spun că cele mai frumoase idei pot fi ucise cu fapte urâte. Și poate că nu este adevărat, dar are o putere explicativă atât de mare încât nu-mi vine să cred că nu este adevărat.
Deci, în gurile hidrotermale obținem niște intermediari ai ciclului Krebs. Dar atunci cum s-au reunit toate ca un ciclu? Este semnificativ faptul că aceasta funcționează mai degrabă ca un ciclu decât ca un lanț liniar de reacții?
De multe ori ne concentrăm pe ciclul Krebs care efectuează aceleași reacții generatoare de energie din nou și din nou. Dar ciclul Krebs poate funcționa în ambele direcții. În mitocondriile noastre, elimină dioxidul de carbon și hidrogenul din moleculele intermediare pentru a genera o sarcină electrică pe o membrană pentru energie. În multe bacterii antice, însă, face exact opusul: folosește sarcina electrică de pe o membrană pentru a conduce reacții cu dioxid de carbon și hidrogen pentru a produce acei intermediari, care devin precursori pentru producerea aminoacizilor necesari creșterii.
Și nu este doar în bacteriile antice - celulele noastre încă folosesc ciclul Krebs și pentru biosinteză. Știm încă din anii 1940 că ciclul Krebs poate merge uneori înapoi în celulele noastre și că moleculele sale intermediare sunt uneori folosite ca precursori pentru a produce aminoacizi. Mitocondriile noastre echilibrează două procese opuse, generarea de energie și biosinteza, bazate pe nevoile celulelor noastre. Există un fel de yin și yang în acest sens.
Ciclul Krebs nu a funcționat niciodată ca un adevărat ciclu, cu excepția celulelor cu cea mai mare energie, cum ar fi mușchii de zbor ai porumbeilor, unde a fost descoperit pentru prima dată. În majoritatea celulelor, ciclul Krebs este mai mult ca un sens giratoriu decât un ciclu, cu lucruri care intră și ies în puncte diferite. Și este un sens giratoriu care poate merge în ambele sensuri, așa că e cam dezordonat.
Cum a fost legată creșterea oxigenului de direcția favorizată a fluxului metabolic și de evoluția primelor animale multicelulare?
Primele animale par să fi evoluat atunci când nivelul de oxigen era cu adevărat scăzut în cea mai mare parte a timpului. Se târau prin noroi plin de sulfuri, ca gazele dintr-o canalizare. Acești viermi timpurii aveau nevoie de puțin oxigen pentru a se târâi, dar aveau nevoie și de a detoxifia toată această sulfură și de a se descurca cu mult dioxid de carbon din mediul lor.
Mi-am dat seama că singurul mod în care poți face asta este să ai diferite tipuri de țesut care fac diferite sarcini. De îndată ce te târâști, ai nevoie de mușchi și ai nevoie de un fel de sistem respirator. Sunt două tipuri diferite de țesut, dintre care unul trebuie să rețină oxigenul și să-l furnizeze atunci când aveți nevoie, în timp ce celălalt încearcă să funcționeze în absența oxigenului. Ei trebuie să-și facă biochimia în moduri diferite, cu fluxuri diferite prin ciclul lor Krebs. Ești cam forțat să faci două sau trei lucruri deodată.
Acum, în contrast, a existat acest grup misterios de organisme simple numite fauna Ediacaran. Ei trăiau la aproximativ 200 de metri adâncime în ocean și au dispărut chiar înainte de explozia cambriană, acum aproximativ 540 de milioane de ani, când nivelul de oxigen din mediu a scăzut. Fauna ediacarană nu avea prea multă diferențiere tisulară și nu puteau face decât un singur lucru biochimic la un moment dat. Când nivelul de oxigen a scăzut chiar înainte de Cambrian, ei nu s-au putut adapta la noile medii.
Dar de îndată ce ai mai multe țesuturi, poți face lucruri în paralel. Puteți echilibra ceea ce face acest țesut cu ceea ce face acel țesut. Nu poți face energie și biosinteză în mod egal în același timp foarte ușor - este mai ușor să faci una sau alta. Acest tip ne obligă să avem metabolisme diferite în țesuturi diferite.
Deci, diferențierea țesuturilor nu se referă doar la a avea gene care spun: „Acesta va deveni un ficat” sau „Acesta va deveni țesut nervos”. Permite stiluri de viață care nu erau posibile înainte și le-a permis primilor viermi să treacă prin condiții proaste care au ucis orice altceva. Explozia cambriană a avut loc după aceea. Când nivelul de oxigen a crescut în sfârșit, acești viermi glorificați cu țesuturi multiple au fost dintr-o dată singurul spectacol din oraș.
Acest lucru se leagă de unele dintre ideile tale despre cancer. Începând cu anii 1970, cea mai mare parte a instituției biomedicale care lucrează pentru vindecarea și prevenirea cancerelor s-a concentrat pe oncogene. Cu toate acestea, susțineți că cancerul nu este o boală genomică, ci una metabolică. Poți explica de ce?
În urmă cu aproximativ 10 ani, comunitatea cancerului a fost uimită de descoperirea că, în unele tipuri de cancer, mutațiile pot duce la trecerea în spate a unor părți ale ciclului Krebs. A fost un șoc, deoarece ciclul Krebs este de obicei predat ca doar se rotește înainte pentru a genera energie. Dar se dovedește că, în timp ce o celulă canceroasă are nevoie de energie, ceea ce are cu adevărat nevoie și mai mult sunt blocuri de construcție pe bază de carbon pentru creștere. Așa că întregul domeniu al oncologiei a început să vadă această inversare a ciclului Krebs ca un fel de recablare metabolică care ajută la creșterea celulelor canceroase.
Această descoperire a provocat, de asemenea, o reinterpretare a faptului că celulele canceroase cresc în primul rând prin ceea ce se numește glicoliză aerobă. De fapt, celulele canceroase trec de la arderea oxigenului în mitocondriile lor pentru respirație la fermentarea pentru energie precum celulele de drojdie, chiar și în prezența oxigenului. Când Otto Warburg a raportat acest lucru în urmă cu aproape 100 de ani, s-a concentrat pe partea energetică. Dar comunitatea cancerului vede acum că această schimbare se referă la creștere. Trecând la glicoliză aerobă pentru energie, celulele canceroase își eliberează mitocondriile pentru alte scopuri. Celulele canceroase au mitocondrii biosintetice pentru a face elementele de bază ale vieții.
Este adevărat că vezi mutații oncogene în cancere. Dar cancerele nu sunt cauzate doar de o mutație deterministă genetic care forțează celulele să continue să crească fără oprire. Metabolismul este de asemenea important, pentru a oferi un mediu permisiv pentru creștere. Creșterea vine înaintea genelor în acest sens.
Ce ne face mai vulnerabili la cancer pe măsură ce îmbătrânim, dacă nu este o acumulare de mutații?
Cred că orice deteriorare a respirației care încetinește ciclul Krebs o face mai probabil să se inverseze în biosinteză. Pe măsură ce îmbătrânim și acumulăm tot felul de daune celulare, această parte centrală a metabolismului nostru are probabil mai multe șanse să înceapă să meargă înapoi sau să nu avanseze la fel de eficient. Asta înseamnă că vom avea mai puțină energie; înseamnă că vom începe să ne îngrășăm pentru că începem să transformăm dioxidul de carbon pe care l-am expira înapoi în molecule organice. Riscul nostru de boli precum cancerul crește, deoarece avem un metabolism care este predispus la acest tip de creștere.
Comunitatea gerontologiei vorbește în acest sens de 10 până la 20 de ani. Cel mai mare factor de risc pentru bolile legate de vârstă nu sunt mutațiile; este vechi. Dacă am putea rezolva procesul de bază al îmbătrânirii, atunci am putea vindeca majoritatea bolilor legate de vârstă. Pare atrăgător de simplu în multe privințe. Chiar vom trăi brusc până la 120 sau 800? Nu văd că se va întâmpla cândva în curând. Dar atunci întrebarea este, de ce nu?
De ce îmbătrânim? Ce cauzează deteriorarea celulară de montare?
Am descoperit în ultimii cinci sau șase ani că intermediarii ciclului Krebs sunt semnale puternice. Deci, dacă ciclul încetinește și începe să meargă înapoi, atunci începem să acumulăm intermediari și lucruri precum succinatul încep să sângereze din mitocondrii. Ele pornesc și dezactivează mii de gene și schimbă starea epigenetică a celulelor. Îmbătrânirea reflectă starea ta de metabolism.
Tindem să uităm că metabolismul implică poate 20 de miliarde de reacții pe secundă, secundă după secundă, în fiecare celulă din corpul tău. Volumul mare de molecule care se transformă continuu, în toate aceste căi, inclusiv până în inima ciclului Krebs, este copleșitor. Este un râu inexorabil de reacții. Nu-i putem inversa fluxul, dar putem spera să-l canalizăm puțin mai bine între bănci.
