Te afli în vacanța vieții în Kenya, traversând savana în safari, cu ghidul turistic arătând elefanții în dreapta ta și leii în stânga. Ani mai târziu, intri într-o florărie din orașul tău natal și simți mirosul a ceva ca florile de pe pomii de iac care împrăștiau peisajul. Când închizi ochii, magazinul dispare și te întorci în Land Rover. Inspirând profund, zâmbești amintirii fericite.
Acum să derulăm înapoi. Te afli în vacanța vieții în Kenya, traversând savana în safari, cu ghidul turistic arătând elefanții în dreapta ta și leii în stânga. Din colțul ochiului, observi un rinocer care urmărește vehiculul. Brusc, sprintează spre tine, iar ghidul strigă șoferului să dea accelerația. Cu adrenalina în creștere, te gândești: „Așa voi muri”. Ani mai târziu, când intri într-o florărie, parfumul floral dulce te face să te înfioră.
„Creierul tău asociază în esență mirosul cu sentimente pozitive sau negative”, a spus Hao Li, cercetător postdoctoral la Institutul Salk pentru Studii Biologice din California. Acele sentimente nu sunt legate doar de memorie; fac parte din ea: creierul atribuie o „valență” emoțională informațiilor în timp ce o codifică, blocând experiențele ca amintiri bune sau rele.
Și acum știm cum face creierul. Ca Li și echipa lui raportat recent in Natură, diferența dintre amintirile care evocă un zâmbet și cele care provoacă un fior este stabilită de o moleculă mică de peptidă cunoscută sub numele de neurotensină. Ei au descoperit că, pe măsură ce creierul judecă noile experiențe în acest moment, neuronii își ajustează eliberarea de neurotensină, iar această schimbare trimite informațiile primite pe diferite căi neuronale pentru a fi codificate ca amintiri pozitive sau negative.
Descoperirea sugerează că, în crearea amintirilor, creierul poate fi părtinitor să-și amintească lucrurile cu teamă - o ciudație evolutivă care ar fi putut ajuta la menținerea strămoșilor noștri precauți.
Descoperirile „ne oferă perspective semnificative asupra modului în care ne confruntăm cu emoțiile conflictuale”, a spus Tomás Ryan, un neuroștiință la Trinity College Dublin care nu a fost implicat în studiu. „Mi-a provocat într-adevăr propria gândire în ce măsură putem împinge o înțelegere moleculară a circuitelor creierului”.
De asemenea, deschide oportunități de a investiga bazele biologice ale anxietății, dependenței și altor afecțiuni neuropsihiatrice care pot apărea uneori atunci când defecțiunile mecanismului duc la „prea multă procesare negativă”, a spus Li. În teorie, direcționarea mecanismului prin medicamente noi ar putea fi o cale de tratament.
„Acesta este cu adevărat un studiu extraordinar”, care va avea un impact profund asupra conceptelor psihiatrice despre frică și anxietate, a spus Wen Li, profesor asociat la Universitatea de Stat din Florida, care studiază biologia tulburărilor de anxietate și nu a fost implicat în studiu.
Boabele periculoase
Oamenii în neuroștiință sunt încă departe de a înțelege exact cum creierul nostru codifică și își amintește amintirile - sau le uită, de altfel. Atribuirea de valență este totuși văzută ca o parte esențială a procesului de formare a amintirilor încărcate emoțional.
Capacitatea creierului de a înregistra indicii și experiențele de mediu ca amintiri bune sau rele este esențială pentru supraviețuire. Dacă consumul unei fructe de pădure ne îmbolnăvește foarte tare, evităm instinctiv acea boabă și orice lucru care arată ca ea după aceea. Dacă mâncarea unei fructe de pădure aduce o satisfacție delicioasă, este posibil să căutăm mai multe. „Pentru a putea să vă întrebați dacă să abordați sau să evitați un stimul sau un obiect, trebuie să știți dacă lucrul este bun sau rău”, a spus Hao Li.
Amintirile care leagă idei disparate – precum „boală” și „boală” sau „distractie” – sunt numite amintiri asociative și sunt adesea încărcate emoțional. Ele se formează într-o regiune minusculă a creierului în formă de migdale numită amigdala. Deși este cunoscută în mod tradițional drept „centrul fricii” al creierului, amigdala răspunde și la plăcere și la alte emoții.
O parte a amigdalei, complexul bazolateral, asociază stimulii din mediu cu rezultate pozitive sau negative. Dar nu era clar cum face asta până acum câțiva ani, când un grup de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts condus de un neuroștiință Kay Tye a descoperit ceva remarcabil care se întâmplă în amigdala bazolaterală a șoarecilor, pe care ei raportat în Natură în 2015 şi in Neuron în 2016.
Tye și echipa ei au cercetat amigdala bazolaterală a șoarecilor care învață să asocieze un sunet fie cu apa cu zahăr, fie cu un șoc electric ușor și au descoperit că, în fiecare caz, conexiunile la un grup diferit de neuroni s-au întărit. Când cercetătorii au redat mai târziu sunetul pentru șoareci, neuronii care au fost întăriți de recompensa sau pedeapsa învățate au devenit mai activi, demonstrând implicarea lor în memoria asociată.
Dar echipa lui Tye nu a putut spune ce anume direcționează informațiile către grupul potrivit de neuroni. Ce a acționat ca operator de comutator?
Dopamina, un neurotransmițător cunoscut a fi important în învățarea recompenselor și pedepsei, a fost răspunsul evident. Dar un studiu 2019 a arătat că, deși această moleculă de „a se simți bine” ar putea codifica emoția în amintiri, nu a putut atribui emoției o valoare pozitivă sau negativă.
Așa că echipa a început să se uite la genele exprimate în cele două zone în care se formau amintiri pozitive și negative, iar rezultatele și-au îndreptat atenția către neuropeptide, mici proteine multifuncționale care pot întări încet și constant conexiunile sinaptice dintre neuroni. Ei au descoperit că un set de neuroni amigdalei avea mai mulți receptori pentru neurotensină decât celălalt.
Această constatare a fost încurajatoare, deoarece lucrările anterioare au arătat că neurotensina, o moleculă slabă de doar 13 aminoacizi, este implicată în procesarea recompensei și pedepsei, inclusiv în răspunsul la frică. Echipa lui Tye și-a propus să afle ce s-ar întâmpla dacă ar schimba cantitatea de neurotensină din creierul șoarecilor.
Moleculă minusculă cu o personalitate mare
Ceea ce au urmat au fost ani de manipulare chirurgicală și genetică a neuronilor de șoarece și înregistrarea comportamentelor care au rezultat. „Până când mi-am terminat doctoratul, făcusem cel puțin 1,000 de operații”, a spus Praneeth Namburi, un autor la ambele lucrări și liderul celui din 2015.
În acel timp, Tye și-a mutat laboratorul în creștere prin țară de la MIT la Institutul Salk. Namburi a rămas la MIT - acum studiază modul în care dansatorii și sportivii reprezintă emoțiile în mișcările lor - și Hao Li s-a alăturat laboratorului lui Tye ca postdoc, luând notele lui Namburi. Proiectul a fost blocat și mai mult de pandemie, dar Hao Li a continuat-o, solicitând statutul de personal esențial și practic mutându-se în laborator, uneori chiar dormind acolo. „Nu știu cum a rămas atât de motivat”, a spus Tye.
Cercetătorii știau că neuronii din amigdală nu produc neurotensină, așa că mai întâi au trebuit să-și dea seama de unde provine peptida. Când au scanat creierul, au găsit neuroni în talamus care au produs o mulțime de neurotensină și și-au înfipt axonii lungi în amigdală.
Echipa lui Tye a învățat apoi șoarecii să asocieze un ton fie cu un răsfăț, fie cu un șoc. Ei au descoperit că nivelurile de neurotensină au crescut în amigdală după învățarea recompensei și au scăzut după învățarea pedepsei. Prin modificarea genetică a neuronilor talamici ai șoarecilor, aceștia au putut controla cum și când neuronii au eliberat neurotensină. Activarea neuronilor care au eliberat neurotensină în amigdală a promovat învățarea recompensei, în timp ce eliminarea genelor neurotensinei a întărit învățarea pedepsei.
Ei au descoperit, de asemenea, că atribuirea de valențe la indicii de mediu promovează răspunsuri comportamentale active la acestea. Când cercetătorii au împiedicat amigdala să primească informații despre valența pozitivă sau negativă prin eliminarea neuronilor talamici, șoarecii au fost mai lenți în a colecta recompense; în situații amenințătoare, șoarecii au înghețat în loc să fugă.
Deci, ce sugerează aceste rezultate că s-ar întâmpla dacă sistemul tău de atribuire a valenței s-ar defecta - în timp ce un rinocer furios te acuza, de exemplu? — Ți-ar păsa doar puțin, spuse Tye. Indiferența ta de moment ar fi înregistrată în memorie. Și dacă te-ai trezit într-o situație similară mai târziu în viață, memoria ta nu te-ar inspira să încerci urgent să evadezi, a adăugat ea.
Cu toate acestea, probabilitatea ca un întreg circuit al creierului să se închidă este scăzută, a spus Jeffrey Tasker, profesor la institutul creierului de la Universitatea Tulane. Este mai probabil ca mutațiile sau alte probleme să împiedice pur și simplu mecanismul să funcționeze bine, în loc să inverseze valența. „Mi-ar fi greu să văd o situație în care cineva ar confunda un tigru care se încarcă drept o abordare amoroasă”, a spus el.
Hao Li a fost de acord și a remarcat că creierul are probabil mecanisme de rezervă care ar interveni pentru a întări recompense și pedepse, chiar dacă sistemul de valență primar eșuează. Aceasta ar fi o întrebare interesantă de urmărit în lucrările viitoare, a adăugat el.
O modalitate de a studia defectele sistemului de valență, a remarcat Tasker, ar putea fi examinarea persoanelor foarte rare care nu raportează că simt frică, chiar și în situații considerate în mod obișnuit ca terifiante. Diverse afecțiuni și leziuni neobișnuite pot avea acest efect, cum ar fi sindromul Urbach-Wiethe, care poate determina formarea depozitelor de calciu în amigdală, atenuând răspunsul la frică.
Creierul este un pesimist
Descoperirile sunt „destul de mari în ceea ce privește progresul înțelegerii și gândirii noastre despre circuitul fricii și rolul amigdalei”, a spus Wen Li. Învățăm mai multe despre substanțe chimice precum neurotensina, care sunt mai puțin cunoscute decât dopamina, dar joacă roluri critice în creier, a adăugat ea.
Lucrarea indică posibilitatea ca creierul să fie pesimist în mod implicit, a spus Hao Li. Creierul trebuie să producă și să elibereze neurotensină pentru a afla despre recompense; a învăța despre pedepse necesită mai puțină muncă.
Alte dovezi ale acestei părtiniri provin din reacția șoarecilor când au fost puși pentru prima dată în situații de învățare. Înainte de a ști dacă noile asociații vor fi pozitive sau negative, eliberarea de neurotensină din neuronii lor talamici a scăzut. Cercetătorii speculează că noilor stimuli li se atribuie automat o valență mai negativă până când contextul lor este mai sigur și îi poate răscumpăra.
„Ești mai receptiv la experiențele negative decât la experiențele pozitive”, a spus Hao Li. Dacă aproape că vei fi lovit de o mașină, probabil că îți vei aminti asta pentru o perioadă lungă de timp, dar dacă mănânci ceva delicios, acea amintire este probabil să se estompeze în câteva zile.
Ryan este mai precaut să extindă astfel de interpretări la oameni. „Avem de-a face cu șoareci de laborator care sunt crescuți în medii foarte, foarte sărace și au un fundal genetic foarte special”, a spus el.
Totuși, a spus el, ar fi interesant să se determine în experimente viitoare dacă frica este starea implicită reală a creierului uman - și dacă aceasta variază pentru diferite specii sau chiar pentru indivizi cu experiențe de viață și niveluri de stres diferite.
Descoperirile sunt, de asemenea, un exemplu excelent al cât de integrat este creierul, a spus Wen Li: Amigdala are nevoie de talamus, iar talamusul are nevoie probabil de semnale din altă parte. Ar fi interesant de știut care neuroni din creier hrănesc semnale către talamus, a spus ea.
A studiu recent publicat în Natura Comunicaţii a descoperit că o singură amintire a fricii poate fi codificată în mai mult de o regiune a creierului. Ce circuite sunt implicate depinde probabil de memorie. De exemplu, neurotensina este probabil mai puțin crucială pentru codificarea amintirilor care nu au prea multe emoții atașate, cum ar fi amintirile „declarative” care se formează atunci când înveți vocabular.
Pentru Tasker, relația clară pe care studiul lui Tye a găsit-o între o singură moleculă, o funcție și un comportament a fost foarte impresionantă. „Este rar să găsești o relație unu-la-unu între un semnal și un comportament, sau un circuit și o funcție”, a spus Tasker.
Ținte neuropsihiatrice
Claritatea rolurilor neurotensinei și neuronilor talamici în atribuirea valenței le-ar putea face ținte ideale pentru medicamentele care vizează tratarea tulburărilor neuropsihiatrice. În teorie, dacă poți remedia atribuirea de valență, s-ar putea să poți trata boala, a spus Hao Li.
Nu este clar dacă medicamentele terapeutice care vizează neurotensina ar putea schimba valența unei amintiri deja formate. Dar asta e speranța, a spus Namburi.
Din punct de vedere farmacologic, acest lucru nu va fi ușor. „Peptidele sunt notoriu de dificil de lucrat”, a spus Tasker, pentru că nu traversează bariera hematoencefalică care izolează creierul împotriva materialelor străine și a fluctuațiilor chimiei sângelui. Dar nu este imposibil, iar dezvoltarea de medicamente țintite este în mare măsură în care se îndreaptă domeniul, a spus el.
Înțelegerea noastră despre modul în care creierul atribuie valența are încă lacune importante. Nu este clar, de exemplu, la ce receptori se leagă neurotensina în neuronii amigdalei pentru a comuta comutatorul de valență. „Asta mă va deranja până când se umple”, a spus Tye.
De asemenea, încă nu se știe prea multe despre modul în care atribuțiile de valență problematice pot genera anxietate, dependență sau depresie, a spus Hao Li, care a fost numit recent profesor asistent la Universitatea Northwestern și intenționează să exploreze în continuare unele dintre aceste întrebări în noul său laborator. Dincolo de neurotensină, există multe alte neuropeptide în creier care sunt ținte potențiale pentru intervenții, a spus Hao Li. Doar că nu știm ce fac toți. De asemenea, este curios să știe cum ar reacționa creierul la o situație mai ambiguă în care nu era clar dacă experiența a fost bună sau rea.
Aceste întrebări rămân în creierul lui Hao Li mult timp după ce își împachetează și pleacă acasă pentru noapte. Acum că știe ce rețea de celule vorbărețe din creierul său determină emoțiile pe care le simte, glumește cu prietenii despre că creierul lui pompează neurotensina sau o reține ca răspuns la fiecare veste bună sau proastă.
„Este clar că aceasta este biologie, se întâmplă tuturor”, a spus el. Asta „mă face să mă simt mai bine atunci când sunt într-o dispoziție proastă”.
