Один из самых давних вопросов в биологии заключается в том, как живое существо, начавшееся как эмбриональный сгусток однородных клеток, со временем трансформируется в организм с разнообразными тканями, каждая из которых имеет свой уникальный рисунок и характеристики. Ответ объяснил бы, как у леопарда появляются пятна, у зебры появляются полосы, у деревьев появляются ветви и многие другие загадки развития узоров в биологии. Более полувека излюбленным объяснением было элегантная модель на основе химической сигнализации, предложенной математиком Аланом Тьюрингом, который много успехов.
Но все больше ученых подозревают, что теория Тьюринга — это только часть истории. «По моему мнению, мы были ослеплены тем, насколько широко его следует применять просто из-за его красоты», — сказал он. Эми Шайер, специалист по биологии развития Рокфеллеровского университета. По ее мнению, центральную роль могут также играть физические силы сжатия и сжатия, действующие на клетки по мере их роста и деления.
И теперь у нее есть тому подтверждение. В статья опубликована в Ячейка в мае Шайер, ее соавтор и коллега по биологии развития Алан Родригес и их коллеги показали, что механические силы могут заставить эмбриональную кожу цыпленка создавать фолликулы для роста перьев. Точно так же, как поверхностное натяжение может стягивать воду в сферические шарики на стеклянной поверхности, физическое напряжение внутри эмбриона может создавать закономерности, которые направляют рост и активность генов в развивающихся тканях.
По мере роста и развития организма клетки в его тканях тянут и толкают друг друга и поддерживающие белковые каркасы (внеклеточный матрикс), с которыми они неразрывно связаны. Некоторые исследователи подозревают, что эти силы в сочетании с изменениями в давление и ригидность клеток, может направлять формирование сложных узоров. Однако до сих пор никакие исследования не могли отделить действие этих физических сил от химического бульона, в котором они варятся.
Вытягивание шаблона
В лаборатории морфогенеза Рокфеллеровского университета, которую они совместно возглавляют, Шайер и Родригес сняли кожу с куриного эмбриона и разрушили ткань, чтобы отделить клетки. Затем каплю клеточного раствора помещали в чашку Петри и оставляли расти в культуре. Они наблюдали, как клетки кожи самоорганизуются в кольцо на дне чашки — как двумерная версия шара клеток, которым обычно становится эмбрион. Пульсируя и сокращаясь, клетки натягивали коллагеновые волокна внеклеточного матрикса, которые они собрали вокруг себя. В течение 2 часов волокна постепенно вращались, собирались вместе, а затем раздвигали друг друга, образуя пучки клеток, которые впоследствии стали перьевыми фолликулами.
«Это была такая чистая, простая экспериментальная установка, где можно было увидеть красивый узор и количественно контролировать его», — сказал он. Брайан Кэмли, биофизик из Университета Джона Хопкинса, не участвовавший в исследовании.
Позже, регулируя скорость сокращения клеток и другие переменные, исследователи показали, что физическое напряжение в эмбриональной массе напрямую влияет на паттерн. «Я думаю, что самым большим сюрпризом стало то, как клетки очень динамично взаимодействовали с внеклеточным матриксом, чтобы создать эти паттерны», — сказал Родригес. «Мы поняли, что это взаимный танец между ними».
«Это говорит о том, что сократительной способности может быть достаточно для формирования паттерна», — сказал Камли. «Это действительно новая важная вещь».
Сначала механика, потом гены?
Математик Д'Арси Вентворт Томпсон еще в 1917 году предположил, что физические силы могут направлять развитие. В своей книге О росте и формеТомпсон описал, как силы кручения управляют формированием рогов и зубов, как появляются яйца и другие полые структуры, и даже сходство между медузами и каплями жидкости.
Но позже идеи Томпсона были затмеваемы объяснением Тьюринга, которое легче связывалось с зарождающимся пониманием генов. В статье 1952 года «Химические основы морфогенеза», опубликованной за два года до его смерти, Тьюринг предположил, что узоры, такие как пятна, полосы и даже скульптурные формы костей в скелете, были результатом вихревого градиента химических веществ, называемых морфогенами. взаимодействовали друг с другом, поскольку они неравномерно диффундировали по клеткам. Действуя как молекулярный план, морфогены запускали генетические программы, которые вызывали развитие пальцев, рядов зубов или других частей.
Теория Тьюринга была любима биологами за ее простоту, и вскоре она стала основным принципом биологии развития. «Все еще существует сильный молекулярный и генетический взгляд на большинство механизмов биологии», — сказал Родригес.
Но чего-то не хватало в этом решении. По словам Шайера, если химические морфогены движут развитием, то ученые должны быть в состоянии показать, что одно предшествует другому — сначала появляются химические вещества, а затем закономерность.
Она и Родригес так и не смогли показать это в лаборатории. В 2017 году они взяли небольшие кусочки кожи куриного эмбриона и внимательно наблюдали за тем, как ткань собирается в кучу, готовясь к формированию фолликула. Тем временем они отслеживали активацию генов, участвующих в образовании фолликулов. Они обнаружили, что экспрессия генов происходила примерно в то же время, когда клетки группировались, но не раньше.
«Вместо того, чтобы «сначала экспрессия генов, а потом механика», это было похоже на то, как механика создавала эти формы», — сказал Шайер. Позже они показали, что даже удаление некоторых химических веществ, регулирующих гены, не нарушило этот процесс. «Это открыло дверь, чтобы сказать: «Эй, здесь может быть что-то еще», — сказала она.
Активная мягкая материя биологии
Шайер и Родригес надеются, что их работа и будущие исследования помогут выяснить роль физики и ее взаимодействие с химическими веществами и генами в процессе развития.
«Мы понимаем, что вся экспрессия молекулярных генов, передача сигналов и производство сил в движении клеток просто неразрывно связаны друг с другом», — сказал он. Эдвин Манро, молекулярный биолог из Чикагского университета, не участвовавший в исследовании.
Манро считает, что роль внеклеточного матрикса более важна, чем ученые в настоящее время думают, хотя признание его более важной роли в развитии растет. Недавние исследования связали силы во внеклеточном матриксе, например, с развитием яиц плодовых мушек.
Родригес согласился. «Это похоже на то, что клетки и внеклеточный матрикс сами по себе образуют материал», — сказал он. Он описывает это соединение сократительных клеток и внеклеточного матрикса как «активную мягкую материю» и считает, что это указывает на новый способ мышления о регуляции эмбрионального развития, происходящей посредством внеклеточных сил. В будущей работе он и Шайер надеются выяснить больше деталей физических сил в развитии и объединить их с молекулярным представлением.
«Раньше мы думали, что если бы мы просто изучали геном со все большей и большей глубиной и тщательностью, все это было бы ясно, — сказал Шайер, — но «ответы на важные вопросы могут быть не на уровне генома». Когда-то казалось, что решения, связанные с развитием, принимаются посредством взаимодействия генов и их продуктов внутри клеток, но новая истина состоит в том, что «принятие решений может происходить вне клетки, посредством физического взаимодействия клеток друг с другом».
