Ta študija o dolgoživosti pri 5 vrstah je našla novo pot do obrnjenega staranja

Molekularni stroj našega telesa se s starostjo pokvari.

DNK kopiči mutacije. Njihovi zaščitni konci odpadejo. Mitohondriji, tovarna energije celice, omahnejo in se pokvarijo. Imunski sistem se zruši. Rezervni bazen matičnih celic se zmanjša, medtem ko nekatere zrele celice preidejo v zombijevsko stanje in v svoje okolje bruhajo strupene kemikalije.

Slika se sliši grozljivo, vendar niso vse slabe novice. Staranje je zapletena uganka. Z iskanjem posameznih kosov lahko znanstveniki sestavijo popolno sliko o tem, kako in zakaj se staramo – in oblikujejo nove načine za preprečevanje simptomov, povezanih s staranjem.

Nekaj ​​uspeha je že bilo. Senolitiki – zdravila, ki ubijajo zombi celice –so že v kliničnih preskušanjih. Delno reprogramiranje, ki izbriše identiteto celice in jo vrne nazaj v stanje, podobno izvornim celicam, postaja vse bolj priljubljeno kot obetavno alternativno zdravljenje in je ena najbolj vročih naložb v dolgoživost v Silicijevi dolini.

Nova študija in Narava lovil še en košček starajoče se sestavljanke. Pri petih vrstah na evolucijski lestvici – črvih, muhah, miših, podganah in ljudeh – je ekipa izpilila kritičen molekularni proces, ki napaja vsako posamezno celico v telesu in s starostjo propada.

Proces, imenovan transkripcija, je prvi korak pri pretvarjanju našega genskega materiala v beljakovine. Tu se črke DNK predelajo v »slalnik«, imenovan RNA, ki nato prenese informacije v druge dele celice, da tvori beljakovine.

Znanstveniki že dolgo domnevajo, da gre lahko transkripcija s staranjem narobe, vendar nova študija ponuja dokaz, da temu ni tako – z zasukom. Pri vseh petih testiranih vrstah se je s staranjem organizma proces presenetljivo pospešil. Toda kot bi poskušal tipkati hitreje z zavezanimi očmi, se je tudi stopnja napak povečala.

Obstaja popravek. Z uporabo dveh posegov, za katere je znano, da podaljšujejo življenjsko dobo, je ekipi uspelo upočasniti transkripcijo pri več vrstah, vključno z mišmi. Genetske mutacije, ki so obrnile površno prepisovanje, so tudi podaljšale življenjsko dobo črvov in vinskih mušic ter povečale sposobnost človeških celic za delitev in rast.

Nova značilnost staranja je komaj pripravljena za testiranje na ljudeh. Toda "odpira resnično temeljno novo področje razumevanja, kako in zakaj se staramo," je dejal Dr. Lindsay Wu z UNSW Sydney, ki ni bila vključena v študijo.

Genetski urejevalnik

Pretvorba našega genetskega načrta v beljakovine je dvostopenjski proces.

Najprej se štiri črke DNK – A, T, C in G – prepišejo v RNK. RNK, prav tako sestavljena iz štirih črk, so v bistvu molekularne note, ki lahko zdrsnejo mimo omejenega prostora DNK in dostavijo sporočila celični tovarni za izdelavo beljakovin. Tam je RNA prevedena v jezik beljakovin.

Prvi korak – pretvarjanje DNK v RNK – je težji, kot se sliši. Da bi prihranili prostor, je DNK tesno ovita okoli skupine beljakovin, imenovanih histoni, kot slanina okoli osmih stebel špargljev. To učinkovito "skrije" genetske informacije, zaradi česar jih celica ne more brati.

Potrebuje celo vas beljakovinskih pomočnikov, da odvijejo DNK in jo pripravijo za prepis. Toda zvezda je Pol II (RNA polimeraza II), velikanski multikompleks, ki se premika vzdolž verige DNK in ji pomaga preoblikovati v zgodnjo različico RNK, primerno imenovano pre-RNA.

Tako kot besedni stavek se pre-RNA nato preslika v jedrnata zaporedja za gradnjo proteinov, proces, imenovan spajanje. Pol II spregleda celoten proces in poskrbi, da je na sto tisoče RNA popolno izdelanih.

Toda s staranjem se proces poslabša. Nihče ni ugotovil, zakaj.

Nova študija je vprašala: zakaj se ne bi posvetili zvezdi transkripcijske oddaje?

Vpeta vrsta

Dešifriranje znakov staranja je povezano s kamni spotike: potencialna sled je lahko pomembna le za eno vrsto.

Nova študija se je problema lotila neposredno s preučevanjem petih vrst. S tehniko, imenovano sekvenciranje RNK, so zajeli hitrost Pol II, ko se je kotalil po DNK celic črva, vinske mušice, miši, podgane in človeka v različnih starostih. Človeški vzorci so bili stari od 21 do 70 let, skupaj z dvema "nesmrtnima" gojenima celičnima linijama.

Za še bolj celovit pogled je ekipa testirala vzorce iz več organov, vključno z možgani, jetri, ledvicami in krvjo.

Rezultati so se vrnili kot presenečenje. Čeprav je imela vsaka vrsta svoj »podpis hitrosti« Pol II, je bil trend enak: Poll II je s starostjo v vsakem pregledanem tkivu pospešil med vrstami. Točen gen ali tkivo ni bilo pomembno. S starostjo povezana sprememba je zajela približno 200 različnih genov pri več vrstah. Namesto lokalne spremembe se je zdelo, da je pospešek Pol II univerzalni marker staranja.

S hitrostjo pa so prišle tudi napake. Spajanje – ki ureja pre-RNA – zahteva, da je hitrost Pol II v območju Zlatolaske. Povečanje hitrosti poveča tveganje za slabe prevode, kar je bilo v prejšnjih študijah "povezano s starostjo in krajšo življenjsko dobo", so pojasnili avtorji.

"Povečane hitrosti Pol II lahko privedejo do več transkripcijskih napak, ker je lektorska zmogljivost Pol II ogrožena," so povedali.

Vrtenje ure nazaj

Če Pol II v pospeševanju prispeva k staranju, ali ga lahko upočasnimo – in se posledično borimo proti staranju?

V enem testu je ekipa uporabila dve dobro znani zdravljenji za odložitev staranja: zaviranje inzulinskega signaliziranja in omejevanje kalorij. Pri črvih, muhah in miših je genetska motnja poti zaznavanja insulina upočasnila tempo Pol II. Dajanje miši na dieto v zgodnji odrasli dobi in srednjih letih - vendar ne v starosti - je prav tako zaviralo Pol II.

Še en test, ki se je osredotočil na končno vprašanje: ali pospeševanje Pol II spodbuja staranje? Tukaj je ekipa sledila hordi gensko spremenjenih črvov in vinskih mušic, ki skrivajo mutacije, ki zmanjšujejo njihovo hitrost Pol II. V primerjavi z nemutanti sta oba proizvedena seva podaljšala svojo življenjsko dobo za 10 do 20 odstotkov.

Ko je skupina uporabila CRISPR-Cas9 za obrnitev mutacij Pol II v črvih, pa se je njihova življenjska doba skrajšala in se ujemala z divjimi vrstniki. Zdi se, da je Pol II vzrok za staranje, so pojasnili avtorji.

Zakaj?

Ko se je poglobila v stroje za prepisovanje, je ekipa našla en odgovor. Ne pozabite: DNK je ovita v snope slanine in špargljev, znanstveno znane kot nukleosomi. S primerjavo človeških celic popkovnične vene in pljučnih celic je skupina ugotovila, da se s staranjem celic snopi počasi odvijajo in razpadajo. Zaradi tega Pol II veliko lažje drsi po verigi DNK, kar posledično sproži povečanje hitrosti transkripcije.

Z nadaljnjim preizkušanjem svoje teorije je ekipa genetsko vstavila dve vrsti histonskih proteinov – špargljev del snopa nukleosomov – za tvorbo več nukleosomov v človeških celicah v petrijevkah. To je za Pol II ustvarilo dodatne hitrostne ovire in ga upočasnilo.

Delovalo je. Celice z dodatnimi histonskimi proteini so imele manj možnosti, da postanejo zombi starajoče se celice. Pri vinskih mušicah, priljubljenem modelu za raziskave dolgoživosti, je genetska prilagoditev znatno podaljšala življenjsko dobo.

Čeprav je še zelo zgodaj, so rezultati odlična novica za morebitno iskanje novega razreda zdravil proti staranju. Pol II je bil obsežno raziskan pri zdravljenju raka, pri čemer je bilo več zdravil že preizkušenih in odobrenih, kar zagotavlja možnost ponovne uporabe zdravil za raziskave dolgoživosti.

"Tukaj predstavljeni podatki skupaj razkrivajo molekularni mehanizem, ki prispeva k staranju, in služijo kot sredstvo za ocenjevanje zvestobe celičnega stroja med staranjem in boleznijo," je povedala ekipa.

Kreditno slike: David Bushnell, Ken Westover in Roger Kornberg, galerija slik Univerze Stanford/NIH

• Distribucija vsebine in PR s pomočjo SEO. Okrepite se še danes.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Razširjeno znanje. Dostopite tukaj.
• Kovanje prihodnosti z Adryenn Ashley. Dostopite tukaj.
• vir: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/