I en Bäst-i-fysik-presentation på AAPM årsmöte, jämförde Eric Diffenderfer fyra FLASH protonleveranstekniker ur ett radiofysiskt, radiokemiskt och radiobiologiskt perspektiv
FLASH-strålbehandling – leverans av terapeutisk strålning vid ultrahöga doshastigheter – erbjuder potentialen att kraftigt minska normal vävnadstoxicitet samtidigt som antitumöraktiviteten bibehålls. Medan nästan alla studier hittills har varit prekliniska första patientbehandlingen med FLASH utfördes på Lausanne University Hospital 2019, och första kliniska prövningen på människor avslutade periodiseringen förra året.
De flesta prekliniska FLASH-studier, liksom patientbehandlingen, använde elektroner. Men protonterapisystem kan också leverera FLASH-doshastigheter och kan visa sig vara särskilt lovande för klinisk användning, erbjuda mer konform dosfördelning än elektroner och förmågan att behandla djupare tumörer. Protonstrålar kan levereras med olika tekniker som skapar distinkta rums-temporala doshastighetsstrukturer. Så vilken är den mest optimala modaliteten för att leverera FLASH protonstrålar?
Ett lag som leds av Eric Diffenderfer från University of Pennsylvania använder beräkningsmodellering för att ta reda på det. Diffenderfer (presenterar på uppdrag av första författare Ray Yang från BC Cancer) beskrev gruppens arbete med att kvantitativt bestämma vilka aspekter av protondoshastighetsstrukturen som maximerar FLASH-effekten.
Forskarna simulerade fyra lägen för proton FLASH-leverans: pennstråleskanning (PBS), som ger den högsta momentana fokaldoshastigheten; dubbelspridning med hjälp av ett åsfilter; avståndsmodulerad dubbelspridning med användning av ett roterande modulatorhjul; och en hybrid PBS-RF-metod där pennstrålen levereras genom ett åsfilter för att bestråla alla djup samtidigt.
De jämförde sedan effekten av dessa olika FLASH-tillförsellägen på normal vävnadssparande. I synnerhet undersökte de tre surrogatmått för vävnadssparande: syrebristeffekten; kinetik för bildning av organiska radikaler; och överlevnad av cirkulerande immunceller.
För att modellera dessa mätvärden användes varje teknik för att leverera en spatialt ekvivalent spridd Bragg-toppplan med 11 energilager till ett 5x5x5 cm mål. Cyklotronutgången för FLASH definierades som en strålström på 500 nA, vilket ger en doshastighet på cirka 2 Gy/ms vid Bragg-toppen.
Modellen beräknar rumsliga dosfördelningar med hjälp av maskindata från IBAs protonterapisystem i Penn. Teamet använde sedan modellutgångarna för att kvantifiera de ovan nämnda radiofysiska, radiokemiska och radiobiologiska parametrarna, på en voxel-för-voxel-basis. Diffenderfer noterade att modellens flexibilitet gör att parametrar kan förfinas för jämförelse med nya experimentella bevis.
Forskarna undersökte först radiosensitivitetsmodulering via syreeffekten: hypotesen att syrebrist vid ultrahöga doshastigheter efterliknar hypoxi i normala vävnader, vilket gör dem mer radioresistenta. Diffenderfer visade hur vid ultrahöga doshastigheter, övergående syrebrist inträffar differentiellt över rum och tid och minskar den effektiva dosavsättningen.
Teamet beräknade den doshastighetsberoende syreförbrukningen och återhämtningen, och bestämde energiavlagringen kontra syrekoncentrationen för alla fyra leveranssätten. Hybrid-PBS-RF-tekniken uppvisade den mest signifikanta nedåtgående förskjutningen i syrekoncentration.
Syre är bara en av flera doshastighetsberoende arter som underlättar bildandet av organiska radikaler, en känd föregångare till DNA-skada. Så därefter använde forskarna radiokemiska hastighetsekvationer för att bestämma koncentrationen av organiska radikaler över tiden, med den kumulativa ytan under kurvan ett surrogatmått för DNA-skada. För alla fyra leveransmetoderna minskade FLASH skadenivån jämfört med motsvarande konventionella bestrålning.
En annan potentiell mekanism som föreslås för att förklara FLASHs vävnadssparande effekt är minskningen av strålningsinducerad död hos cirkulerande immunceller vid ultrahöga doshastigheter. För att undersöka detta implementerade teamet en radiobiologisk modell som överväger hur strålning skär den cirkulerande blodpoolen för att kvantifiera immuncellers överlevnad.
Att rita ut andelen dödade immunceller som en funktion av doshastigheten för de fyra teknikerna visade att PBS orsakar den största celldöden, troligen för att det ger mest tid för olika delar av blodpoolen att utsättas för strålning.
Kan proton FLASH visa sig vara optimal för klinisk tillämpning?
Sammantaget var alla tre mekanistiska modeller överens om sina rankningar, med den mest vävnadssparande som setts för PBS-RF-modellen. De minst effektiva tillförselteknikerna var PBS, troligen på grund av dess inneboende långa svängtider (särskilt för energilagerbyte) som tillåter betydande syrepåfyllning, ökad retention av radikaler och minskad immuncellöverlevnad.
"Vi identifierade skillnader i rumslig-temporal doshastighetsstruktur för olika tillförseltekniker och hur det påverkar vävnadssparande vid ultrahöga doshastigheter, på ett mer subtilt sätt än att bara titta på den fältgenomsnittliga doshastigheten," avslutade Diffenderfer. Teamets resultat kan bana väg för bättre förståelse och anpassning av den rumsliga-temporala strukturen av protonbehandlingsplaner för att maximera FLASH-effekten.
