Genuttryck är hårt reglerat, med många gener som uppvisar cellspecifik tystnad när deras proteinprodukt stör normal cellfunktion. Icke-kodande element styr till stor del denna tystnad, och deras avbrott kan orsaka sjukdomar hos människor.
En region av genomet som har fått lite uppmärksamhet inom medicinsk genetik har blivit källan till en sällsynt sjukdom. En grupp vid University of Exeter har upptäckt genetiska förändringar i ett område som reglerar genomets funktion genom att slå på eller av gener. Som ett resultat har de hittat en nyckel som kan hjälpa till att identifiera ytterligare orsaker till ovanliga sjukdomar.
Denna forskning är ett mycket ovanligt exempel på en sjukdom som orsakas av mutationer bortom exomen, det område av genomet som kodar för gener. En gen som kallas HK1 som vanligtvis inte spelar någon roll i den relevanta kroppsvävnaden, i detta fall bukspottkörteln, har för första gången visat sig påverkas av förändringar.
Forskarnas sökande efter en genetisk orsak till Medfödd hyperinsulinism tog en mer komplex väg. I motsats till diabetes leder detta tillstånd till att spädbarns bukspottkörtel utsöndrar för mycket insulin. Bebisar kan födas mycket stora och uppleva problem med lågt blodsocker. Om sjukdomen inte behandlas korrekt kan hjärnan få slut på viktiga näringsämnen, vilket kan leda till inlärningssvårigheter eller till och med dödsfall.
Teamet ledd av Dr. Sarah Flanagan vid University of Exeter har gett svar och låst upp ett nytt sätt att undersöka orsakerna till många svårfångade sällsynta sjukdomar.
Dr Flanagan förklarade: "Vi har kämpat för att avgöra vad som händer hos dessa 50 procent av barnen utan någon känd genetisk orsak till medfödd hyperinsulinism. Vi har letat efter defekter i gener i flera år, men det förblev frustrerande svårfångat.”
Forskare använde avancerad teknologi för att sekvensera genomen från 17 individer med medfödd hyperinsulinism. De fann att de genetiska varianterna som orsakade sjukdomen inte förekom inom ett protein utan inom en "regulatorisk switch", vilket är viktigt för att slå på och stänga av ett protein i bukspottkörteln.
Patienter med medfödd hyperinsulinism fick pankreas HK1 påslagen på grund av genetiska variationer. Normalt stänger bukspottkörteln av genen som gör att insulin genereras även när blodsockernivåer är låga. Men forskarna upptäckte att den var aktiv, vilket innebar att den försökte sänka blodsockret till riskabla nivåer. Denna idé stöddes genom att undersöka en speciell samling av pankreasvävnad.
Dr Flanagan sade, ”Det är otroligt viktigt att kunna ge svar till föräldrar som varit desperata efter att veta orsaken till deras barns tillstånd. Nu när HK1-varianterna har upptäckts skulle rutinmässig genomsekvensering hos sjuka barn vara den perfekta metoden för att upptäcka dem vid klinisk diagnos, vilket möjliggör förbättrade resultat. Dessa fynd banar också vägen för förbättrad behandling av detta tillstånd med utveckling av läkemedel som hämmar HK1, och följaktligen insulinproduktion, vara en verklig möjlighet."
"Ännu mer spännande är potentialen för detta tillvägagångssätt för att låsa upp orsaker till andra genetiska tillstånd. Vi vet nu att vi måste se över hela genomet för att hitta genetiska förändringar som kan påverka regulatoriska växlar. Vi måste fokusera på de avstängda proteinerna i den sjukdomsrelevanta organvävnaden och studera hur och varför de stängs av. Det tillvägagångssättet skulle snabbt kunna utveckla genetiken och ge svar och bättre behandlingar."
Tidskriftsreferens:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Icke-kodande varianter som stör ett vävnadsspecifikt reglerande element i HK1 orsakar medfödd hyperinsulinism. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
