Kutant melanom är den dödligaste av alla hudcancerformer, särskilt på grund av dess tendens att invadera och utveckla metastaser på avlägsna platser. Det är den tredje primära maligniteten efter lung- och bröstcancer som företrädesvis koloniserar hjärnan, med en förekomst av utveckling av hjärnmetastaser.
För första gången forskare från Tel Aviv University reda ut en mekanism som gör att hudcancer kan spridas till hjärnan och lyckades fördröja spridningen av sjukdomen med 60 % till 80 % med hjälp av befintliga behandlingar. De fann att cancercellerna "rekryterar" astrocyter, stjärnformade celler i ryggmärgen och hjärnan som ansvarar för att upprätthålla homeostas, eller stabila förhållanden, i hjärna, hos melanompatienter med hjärnmetastaser.
Prof. Ronit Satchi-Fainaro sa, "I ett framskridet stadium kommer 90% av melanompatienter (hudcancer) att utveckla hjärnmetastaser. Detta är en förbryllande statistik. Vi förväntar oss att se metastaser i lungor och lever, men hjärnan ska vara ett skyddat organ. Blod-hjärnbarriären hindrar skadliga ämnen från att komma in i hjärnan, och här gör den förmodligen inte jobbet – cancerceller från huden cirkulerar i blodet och lyckas nå hjärnan. Vi frågade oss själva med "vem" cancercellerna pratar med i hjärnan för att infiltrera den."
Prof. Satchi-Fainaro sa, "Astrocyterna är de första som kommer för att korrigera situationen vid till exempel stroke eller trauma, och det är med dem som cancerceller interagerar, utbyter molekyler och korrumperar dem. Dessutom rekryterar cancercellerna astrocyterna så att de inte hämmar spridningen av metastaserna. Som sådana skapar de lokal inflammation i interaktionsområdena mellan melanomceller och astrocyter som ökar permeabiliteten genom blod-hjärnbarriären och delning och migration av cancercellerna."
"Kommunikationen mellan dem återspeglas i det faktum att astrocyterna börjar utsöndra ett protein som främjar inflammation som kallas MCP-1 (även känd som CCL2), och som svar på detta börjar cancercellerna uttrycka sina receptorer CCR2 och CCR4, som vi misstänkte var ansvarig för den destruktiva kommunikationen med astrocyterna."
Forskare testade sin hypotes genom att hämma uttrycket av proteinet och dess receptorer i genetiskt framställda labbmodeller och 3D-modeller av primärt melanom och hjärnmetastaser. De använde både en antikropp (biologisk molekyl) och en liten molekyl (syntetisk) utformad för att blockera MCP-1-proteinet.
De använde också CRISPR-teknologi för att genetiskt redigera cancercellerna och klippa ut de två generna som uttrycker de två relevanta receptorerna, CCR2 och CCR4. Med varje metod kunde forskarna fördröja spridningen av metastaser.
Prof. Satchi-Fainaro sade, "Dessa behandlingar lyckades fördröja cancercellernas penetration i hjärnan och deras efterföljande spridning i hjärnan. Det är viktigt att notera att melanommetastaser i hjärnan är mycket aggressiva, med en dålig prognos på 15 månader efter operation, strålning och kemoterapi. Beroende på interventionsstadiet nådde vi en försening på 60 % till 80 %.”
”Vi uppnådde de bästa resultaten med behandlingen som genomfördes direkt efter operationen för att avlägsna det primära melanomet, och vi kunde förhindra att metastaserna tränger in i hjärnan; därför anser jag att behandlingen är lämplig för kliniken som en förebyggande åtgärd.”
"Både antikroppen och den lilla molekylen vi använde - främst avsedda att behandla skleros, diabetes, leverfibros och hjärt-kärlsjukdomar, samt fungera som en biomarkör för andra typer av cancer - har redan testats på människor som en del av kliniska prövningar . Därför är dessa behandlingar säkra, och vi kan försöka återanvända dem för melanom."
Tidskriftsreferens:
- Sabina Pozzi, Anna Scomparin et al. Hämning av MCP-1/CCR2-axeln sensibiliserar hjärnans mikromiljö mot utveckling av melanom hjärnmetastas. JCI Insight. DOI: 10.1172 / jci.insight.154804
