Vad orsakar Alzheimers? Forskare överväger svaret.

Det är ofta subtilt i början. En borttappad telefon. Ett bortglömt ord. Ett missat möte. När en person går in på en läkarmottagning, orolig för tecken på glömska eller sviktande kognition, har förändringarna i deras hjärna varit på gång länge - förändringar som vi ännu inte vet hur vi ska stoppa eller vända. Alzheimers sjukdom, den vanligaste formen av demens, har inget botemedel.

"Det finns inte mycket du kan göra. Det finns inga effektiva behandlingar. Det finns ingen medicin”, säger Riddhi Patira, en beteendeneurolog i Pennsylvania som är specialiserad på neurodegenerativa sjukdomar.

Det var inte så historien skulle se ut.

För tre decennier sedan trodde forskare att de hade spräckt det medicinska mysteriet om vad som orsakar Alzheimers sjukdom med en idé som kallas amyloidkaskadhypotesen. Den anklagade ett protein som kallas amyloid-beta för att bilda klibbiga, giftiga plack mellan neuroner, döda dem och utlösa en rad händelser som gjorde att hjärnan slösas bort.

Amyloidkaskadhypotesen var enkel och "förföriskt övertygande", sa Scott Small, chef för Alzheimers sjukdomsforskningscenter vid Columbia University. Och idén att rikta läkemedel mot amyloidplacken för att stoppa eller förhindra utvecklingen av sjukdomen tog fältet med storm.

Årtionden av arbete och miljarder dollar gick åt till att finansiera kliniska prövningar av dussintals läkemedelsföreningar som riktade sig mot amyloidplack. Ändå visade nästan ingen av prövningarna meningsfulla fördelar för patienter med sjukdomen.

Det vill säga fram till september, då läkemedelsjättarna Biogen och Eisai meddelade att i en klinisk fas 3-prövning visade patienter som tog anti-amyloidläkemedlet lecanemab 27 % mindre nedgång i sin kognitiva hälsa än patienter som fick placebo. Förra veckan avslöjade företagen uppgifterna, nu publicerade i New England Journal of Medicine, till en upprymd publik vid ett möte i San Francisco.

Eftersom Alzheimers sjukdom fortskrider över 25 år, är förhoppningen att lecanemab, när det ges till personer med tidigt stadium av Alzheimers sjukdom, kommer att bromsa utvecklingen, sa Paul Aisen, professor i neurologi vid Keck School of Medicine vid University of Southern California. Genom att förlänga de mildare stadierna av sjukdomen kan läkemedlet ge människor fler år av självständighet och mer tid att hantera sin ekonomi innan de institutionaliseras. "För mig är det väldigt viktigt", sa han.

Vissa är mindre hoppfulla om att resultaten kommer att visa någon meningsfull skillnad. "Det är inget annorlunda [från] vad vi såg i de tidigare rättegångarna," sa Patira.

"Den kliniskt viktiga skillnaden är förmodligen inte där," sa Eric Larson, professor i medicin vid University of Washington. På den skala som företagen använde för att testa effektiviteten – beräknad från intervjuer med patienten och deras vårdgivare på deras minne, omdöme och andra kognitiva funktioner – var deras resultat statistiskt signifikanta men blygsamma. Och statistisk signifikans, vilket betyder att resultaten sannolikt inte berodde på slumpen, är inte alltid lika med klinisk signifikans, sa Larson. Skillnaden i nedgångstakten kan till exempel vara omärkbar för vårdgivare.

Dessutom har rapporter om hjärnsvullnad hos vissa deltagare och två dödsfall - som företagen förnekar beror på läkemedlet - en del oroade över läkemedlets säkerhet. Men Alzheimers medicin är ett område mer vant vid besvikelse än framgång, och till och med tillkännagivandet av Roche att ett andra efterlängtat läkemedel, gantenerumab, misslyckades i fas 3 kliniska prövningar minskade inte spänningen över lecanemab-nyheterna.

Betyder dessa resultat att amyloidkaskadhypotesen var rätt?

Inte nödvändigtvis. Det antyder för vissa forskare att med mer lirkning kan inriktning på amyloid fortfarande leda till effektiva terapier. "Jag är överlycklig," sa Rudy Tanzi, en utredare vid Massachusetts General Hospital. Lecanemab erbjuder inte en "stjärneffekt", erkände han, men det är ett "proof of concept" som potentiellt kan leda till effektivare läkemedel eller mer effektivitet om de tas tidigare.

Många forskare är dock inte övertygade. För dem tyder de små till obefintliga effektstorlekarna i dessa och tidigare försök på att amyloidplack inte är orsaken till sjukdomen. Amyloid är "mer röken, inte elden ... som fortsätter att rasa inuti neuroner," sa Small.

Inte död men otillräcklig

De överväldigande effekterna av lecanemab varken förvånade eller imponerade Ralph Nixon, chefen för forskning vid Center for Demens Research vid Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research i New York. "Om det var ditt mål, att nå denna punkt för att göra anspråk på segern för den hypotesen, då använder du den lägsta möjliga ribban jag kan tänka mig," sa han.

Nixon har arbetat i skyttegravarna av Alzheimers sjukdom sedan de tidigaste dagarna av amyloidkaskadhypotesen. Men han har varit ledande när det gäller att utforska en alternativ modell för vad som orsakar sjukdomens demens - en av många andra möjliga modeller som till stor del ignorerades till förmån för amyloidförklaringen trots bristen på användbara resultat, enligt många forskare.

En ström av nya fynd har gjort det klart att andra mekanismer kan vara minst lika viktiga som amyloidkaskaden som orsaker till Alzheimers sjukdom. Att säga att amyloidhypotesen är död skulle vara att överdriva den, sa Donald Weaver, en meddirektör för Krembil Brain Institute i Toronto, men "Jag skulle säga att amyloidhypotesen är otillräcklig."

De framväxande nya modellerna av sjukdomen är mer komplexa än amyloidförklaringen, och eftersom de fortfarande tar form är det ännu inte klart hur några av dem så småningom kan översättas till terapier. Men eftersom de fokuserar på grundläggande mekanismer som påverkar cellers hälsa, kan det som lärs om dem någon gång löna sig i nya behandlingar för en mängd olika medicinska problem, möjligen inklusive några viktiga effekter av åldrande.

Många inom området, inklusive några som fortfarande står bakom amyloidkaskadhypotesen, är överens om att det finns en mer komplex historia som äger rum i hjärnans veck. Medan dessa alternativa idéer en gång tystades och slängdes under mattan, har fältet nu breddat sin uppmärksamhet.

På väggen på Nixons kontor hänger en uppsättning inramade mikroskopifoton, bilder från en Alzheimers patients hjärna som togs för nästan 30 år sedan i hans labb. Nixon pekar på en skrymmande lila klump på bilderna.

"Vi såg samma saker som vi såg nyligen ... tillbaka på 1990-talet," sa Nixon. Men på grund av förutfattade meningar om amyloidplack kunde han och hans kollegor inte känna igen klumparna för vad de verkligen var. Även om de hade gjort det, och om de hade berättat för någon, "skulle vi ha blivit utkörda från fältet då", sa han. "Jag kunde överleva tillräckligt länge för att nu få folk att tro."

De misstänkta plaketten

Forskare som studerar Alzheimers sjukdom tillför ofta en djup passion till sitt arbete, inte bara för att det tar itu med en stor hälsobörda, utan för att det ofta drabbar nära hemmet. Det är definitivt fallet för Kyle Travaglini, en Alzheimers forskare vid Allen Institute for Brain Science i Seattle.

En varm augustidag 2011, när Travaglini började sitt första år vid University of California, Los Angeles, välkomnade han sina morföräldrar för ett collegebesök. Som pojke hade han tillbringat många lyckliga timmar med att promenera med sin mormor i San Diegos japanska vänskapsträdgård, så det verkade helt rätt att de skulle turnera på UCLA-campus tillsammans.

Han och hans morföräldrar strosade bland universitetets gigantiska tallar och över dess stora, öppna torg. De kikade upp på de vackra tegel- och kakelfasaderna på byggnader byggda i romansk stil. Hans strålande morföräldrar frågade honom om allt de gick förbi. "Vad är det här för byggnad?" skulle hans mormor fråga.

Sedan skulle hon möta samma byggnad och fråga igen. Och igen.

"Den turnén var när jag först började märka ... något är verkligen fel," sa Travaglini. Under de följande åren skyllde hans mormor ofta hennes glömska på att hon var trött. "Jag tror aldrig att hon ville att vi skulle se det," sa han. "Det var mycket maskering." Så småningom fick hans mormor diagnosen Alzheimers sjukdom, precis som hennes egen mamma och tiotals miljoner andra människor runt om i världen har varit.

Hans farfar motsatte sig först tanken att hon hade Alzheimers sjukdom, som makar till patienter ofta gör, enligt Patira. Det förnekandet förvandlades så småningom till frustration över att det inte fanns något de kunde göra, sa Travaglini.

Ålderdom garanterar inte utvecklingen av Alzheimers sjukdom - men det är den största riskfaktorn. Och när den globala genomsnittliga livslängden ökar, består Alzheimers sjukdom som en stor folkhälsobörda och ett av den moderna medicinens största olösta mysterier.

Från och med minnesstörning och kognitiv försämring påverkar sjukdomen så småningom beteende, tal, orientering och till och med en persons förmåga att röra sig. Eftersom den levande mänskliga hjärnan är komplex och experiment på den är i stort sett omöjliga, måste forskare ofta förlita sig på gnagarmodeller av sjukdomen som inte alltid översätts till människor. Patienter med Alzheimers sjukdom har dessutom ofta andra typer av demens samtidigt, vilket gör det svårt att reta isär exakt vad som händer i hjärnan.

Även om vi fortfarande inte vet vad som orsakar Alzheimers, har vår kunskap om sjukdomen ökat dramatiskt sedan 1898, när Emil Redlich, läkare vid den andra psykiatriska kliniken vid universitetet i Wien, först använde ordet "plack" för att beskriva vad han sågs i hjärnan på två patienter som diagnostiserades med "senil demens". År 1907 beskrev den tyske psykiatern Alois Alzheimer förekomsten av plack, trassel och atrofi visualiserad med en silverfärgningsteknik i hjärnan på Auguste Deter, en kvinna som hade dött vid 55 års ålder av "presenil demens". Samma år rapporterade den tjeckiske psykiatern Oskar Fischer 12 fall av plack, som han kallade "drusen" efter det tyska ordet för en hålighet i en sten med en insida kantad av kristaller.

År 1912 hade Fischer identifierat dussintals demenspatienter med plack, och han hade beskrivit deras fall i oöverträffad detalj. Ändå beslutade Emil Kraepelin, en grundare av modern psykiatri och Alzheimers chef vid en psykiatrisk klinik i München, Tyskland, att tillståndet skulle få namnet "Alzheimers sjukdom". Fischer och hans bidrag gick förlorade i decennier efter att han arresterades av Gestapo 1941 och fördes till ett nazistiskt politiskt fängelse, där han dog.

Under de kommande decennierna rann mer kunskap om sjukdomen in, men det förblev ett nischområde av intresse. Larson minns att när han var läkarstudent på 1970-talet ignorerades Alzheimers sjukdom fortfarande mestadels av forskare - liksom åldrandet i allmänhet. Man accepterade att när man blev gammal så slutade man komma ihåg saker.

"Behandlingarna" för dessa tillstånd av ålderdom kan vara upprörande. "Människor var bundna i stolar och folk fick droger som gjorde dem värre," sa Larson. Alla trodde att demens bara var en konsekvens av att bli gammal.

Allt detta förändrades dock på 1980-talet, när en serie artiklar fastställde det kritiska fyndet att hjärnan hos äldre patienter med demens och hjärnorna hos yngre patienter med presenil demens såg likadana ut. Läkare och forskare insåg att demens inte bara kan vara en följd av ålderdom utan en diskret och potentiellt behandlingsbar sjukdom. Sedan började uppmärksamheten strömma in. "Fältet har bara spruckit i sömmarna i decennier nu," sa Larson.

Till en början fanns det många vaga, otestbara teorier om vad som kan orsaka Alzheimers sjukdom, allt från virus och aluminiumexponering för miljögifter och en oklar idé som kallas "accelererat åldrande." En vändpunkt kom 1984, när George Glenner och Caine Wong vid University of California, San Diego upptäckte att plack vid Alzheimers sjukdom och plack i hjärnan hos personer med Downs syndrom (den kromosomala störningen trisomi 21) var gjorda av samma amyloid-beta-protein. Bildandet av amyloidplack vid Downs syndrom var genetiskt driven, så kan det betyda att samma sak gällde för Alzheimers sjukdom?

Var denna amyloid-beta kom ifrån var oklart. Kanske frigjordes det av neuronerna själva, eller så kom det från någon annanstans i kroppen och infiltrerade hjärnan genom blodet. Men plötsligt hade forskare en trolig misstänkt att skylla på den neurodegeneration som följde.

Glenner och Wongs papper uppmärksammade tanken att amyloid kan vara en grundorsak till Alzheimers. Men det tog ett avgörande genetiskt fynd John Hardy's laboratorium vid St. Mary's Hospital Medical School i London för att elektrifiera forskarsamhället.

Förbannelsen över familjen 23

Det började en natt 1987, när Hardy sållade igenom en hög med brev på sitt skrivbord. Eftersom han hade försökt att avslöja genetiska mutationer som kan leda till Alzheimers sjukdom, hade han och hans team publicerat en annons i ett Alzheimers Societys nyhetsbrev och sökt hjälp från familjer där mer än en individ hade utvecklat sjukdomen. Breven hade kommit som svar. Hardy började läsa från toppen av stacken, men det första brevet som laget hade fått – det som förändrade allt – var längst ner.

"Jag ... tror att min familj kan vara till nytta", löd brevet från Carol Jennings, en lärare i Nottingham. Jennings pappa och flera av hennes mostrar och farbröder hade alla fått diagnosen Alzheimers sjukdom i mitten av 50-talet. Forskarna skickade en sjuksköterska för att samla in blodprover från Jennings och hennes anhöriga, som Hardy anonymiserade i sitt arbete som Family 23 (eftersom Jennings brev var det 23:e som han läste). Under de närmaste åren sekvenserade de familjens gener och letade efter en delad mutation som kunde vara Rosetta-stenen för att förstå tillståndet.

Den 20 november 1990 stod Hardy och hans lagkamrater på kontoret i deras labb och lyssnade på sin kollega Marie-Christine Chartier-Harlin beskriva de senaste resultaten av hennes genetiska sekvensering. "Så fort hon hittade mutationen visste vi vad den betydde," sa Hardy. Jennings familj hade en mutation i genen för amyloidprekursorproteinet (APP), som forskare hade isolerat för första gången bara några år tidigare. Som namnet antyder är APP den molekyl som enzymer bryter isär för att bilda amyloid-beta; mutationen orsakade en överproduktion av amyloiden.

Hardy skyndade sig hem den dagen, och han minns att han berättade för sin fru, som ammade deras första barn när hon lyssnade på hans nyheter, att det de just upptäckt "kommer att förändra våra liv."

Några månader senare, runt jul, organiserade Hardy och hans team en konferens på den geriatriska kliniken på ett sjukhus i Nottingham för att presentera sina resultat för Jennings och hennes familj. Det var en syster, minns Hardy, som hela tiden sa: "Tack och lov, den har saknat mig." Men det var uppenbart för Hardy efter att ha tillbringat lite tid med henne att det inte hade gjort det; alla andra i familjen visste redan att hon också hade sjukdomen.

Jennings familj var lindrigt religiös, sa Hardy. De sa hela tiden att de kanske var utvalda att hjälpa till i forskningen. De var bedrövade men stolta över vad de hade bidragit med - som de borde vara, sa Hardy.

Följande februari, Hardy och hans team publicerade sina resultat in Natur, ledtråd i världen till APP mutation och dess betydelse. Den form av Alzheimers sjukdom som familjen Jennings har är sällsynt och drabbar endast cirka 600 familjer världen över. Människor med en förälder som bär på mutationen har 50 % chans att ärva den och utveckla tillståndet - om de gör det är det nästan säkert att de kommer att utveckla det före 65 års ålder.

Ingen visste hur långt likheterna kan gå mellan Jennings typ av ärftlig Alzheimers sjukdom och den mycket vanligare sena formen som vanligtvis uppstår efter 65 års ålder. Ändå var upptäckten suggestiv.

Året därpå, under en långhelg, skrev Hardy och hans kollega Gerald Higgins upp ett landmärkeperspektiv som använde termen "amyloidkaskadhypotes" för första gången. "Jag skrev vad jag trodde var en enkel artikel som sa, i princip, om amyloid orsakar sjukdomen i det här fallet, kanske amyloid är orsaken i alla fall," sa Hardy. "Jag skrev bara det, skickade det till Vetenskap och de tog det utan några förändringar.” Han förutsåg inte hur populär den skulle bli: den har nu citerats över 10,000 XNUMX gånger. Den och en tidigare recension publicerad av Dennis Selkoe, en forskare vid Harvard Medical School och Brigham and Women's Hospital i Boston, blev grundläggande dokument för den nya amyloidkaskadhypotesen.

När jag ser tillbaka på de tidiga dagarna, "trodde jag att anti-amyloidterapier skulle vara som en magisk kula," sa Hardy. "Jag tror absolut inte det nu. Jag tror inte att någon tycker det."

Läckande påsar med syra

Forskare började snart strömma till skönheten och enkelheten i amyloidkaskadhypotesen, och ett kollektivt mål att rikta in placken och bli av med dem som ett botemedel mot Alzheimers började dyka upp.

I början av 1990-talet blev fältet "monolitiskt i sitt tänkande", sa Nixon. Men han och några andra var inte övertygade. Tanken att amyloid dödade neuroner först efter att den utsöndrats och bildat avlagringar mellan cellerna var mindre meningsfull för honom än möjligheten att amyloiden ackumulerades inuti neuroner och dödade dem innan den släpptes.

Nixon följde tråden till en annan teori vid Harvard Medical School. På den tiden hade Harvard en av de allra första hjärnbankerna i landet. När någon dog och donerade sin hjärna till vetenskapen skars den i skivor och frystes in vid minus 80 grader Celsius för senare undersökning. "Det var en enorm operation," sa Nixon, och en som gjorde Harvard till ett nav för Alzheimers forskning.

En dag slog Nixon på ett mikroskop och riktade det mot en bit hjärna färgad med antikroppar mot vissa enzymer. Genom mikroskopets ljus kunde han se att antikropparna samlades på plack utanför cellerna. Det var oerhört överraskande: Enzymerna i fråga sågs vanligtvis bara i de organeller som kallas lysosomer. "Det antydde för oss att lysosomen var onormal och läckte ut dessa enzymer," sa Nixon.

Den belgiske biokemisten Christian de Duve, som upptäckte lysosomer på 1950-talet, hänvisade ibland till dem som "självmordspåsar" eftersom de är avgörande för en viktig (men vid den tiden dåligt förstådd) process som kallas autofagi ("självätande"). Lysosomer är membranvesiklar som innehåller en sur slurry av enzymer som bryter isär föråldrade molekyler, organeller och allt annat som cellen inte behöver längre, inklusive potentiellt skadliga felveckade proteiner och patogener. Autofagi är en viktig process, men den är särskilt kritisk för neuroner eftersom till skillnad från nästan alla andra celler i kroppen delar sig inte mogna neuroner och ersätter sig själva. De måste kunna överleva hela livet.

Degenererade delar av de intilliggande neuronerna och läckte enzymerna? Har nervcellerna fallit isär helt? Vad som än hände antydde det att placken inte bara var produkter av amyloid som ackumulerades i utrymmet mellan neuroner och dödade dem. Något kan gå fel inuti nervcellerna själva, kanske till och med innan placken bildades.

Men Selkoe och andra kollegor vid Harvard delade inte Nixons entusiasm över de lysosomala fynden. De var inte fientliga mot idén, och de förblev alla kollegiala. Nixon tjänstgjorde till och med i avhandlingskommittén för Tanzi, som hade namngett APP genen och varit en av de första att isolera den, och som hade blivit en ivrig förespråkare för amyloidkaskadhypotesen.

"Alla dessa människor var vänner. ... Vi hade bara olika åsikter, säger Nixon. Han minns att de gratulerade till väl utfört arbete men med en underton, sa han, att "vi personligen tycker inte att det är lika relevant för Alzheimers som berättelsen om amyloid-beta. Och vi bryr oss ärligt talat inte.”

Inga alternativ tillåtna

Nixon var knappast den enda som uppfostrade alternativen till amyloidkaskadhypotesen. Vissa forskare trodde att svaret kan ligga i tau-härvorna - onormala buntar av proteiner inuti neuroner som också är kännetecken för Alzheimers sjukdom och ännu mer kopplade till de kognitiva symtomen än amyloidplack är. Andra trodde att överdriven eller felplacerad immunaktivitet kan inflammera och skada känslig nervvävnad. Ytterligare andra började misstänka dysfunktioner i kolesterolmetabolismen eller i mitokondrierna som driver neuroner.

Men trots mängden av alternativa teorier, i slutet av 1990-talet, var amyloidkaskadhypotesen den biomedicinska forskningsetablissemangets klara älskling. Finansieringsbyråer och läkemedelsföretag började satsa miljarder på utvecklingen av anti-amyloidbehandlingar och kliniska prövningar. Åtminstone vad gäller den relativa finansieringen sopades alternativen under mattan.

Det är värt att överväga varför. Även om huvudelementen i amyloidhypotesen fortfarande var ett chiffer, som var amyloiden kom ifrån och hur den dödade neuroner, var idén på något sätt strålande specifik. Den pekade på en molekyl; det pekade på en gen; det pekade på en strategi: Bli av med dessa plack för att stoppa sjukdomen. Till alla som var desperata efter att få slut på eländet med Alzheimers gissel, erbjöd den åtminstone en handlingsplan.

Däremot var andra teorier fortfarande relativt oformliga (inte en liten del eftersom de inte hade fått så mycket uppmärksamhet). Ställd inför valet att antingen jaga botemedel baserade på amyloid eller eftersträva en dunkel något-mer-än-amyloid, gjorde de medicinska och farmaceutiska gemenskaperna vad som verkade vara det rationella valet.

"Det var en slags darwinistisk tävling av idéer om vilka som kommer att testas," sa Hardy, "och amyloidhypotesen vann."

Mellan 2002 och 2012 var 48 % av Alzheimers läkemedel under utveckling och 65.6 % av de kliniska prövningarna fokuserade på amyloid-beta. Bara 9 % av läkemedlen var inriktade på tau-trassel, de enda målen förutom amyloid som ansågs vara potentiella orsaker till sjukdomen. Alla övriga läkemedelskandidater syftade till att skydda nervceller från degenerering för att dämpa effekterna av sjukdomen efter att den började. Alternativ till amyloidkaskadhypotesen fanns knappast med i bilden.

Om bara de amyloidfokuserade läkemedlen hade fungerat.

Droger och krossade förhoppningar

Det tog inte lång tid innan nedslående resultat började rulla in från läkemedelsförsöken och experimentella tester av amyloidhypotesen. 1999 skapade läkemedelsföretaget Elan ett vaccin som var tänkt att träna immunförsvaret att attackera amyloidprotein. Företaget stoppade försöket 2002, dock eftersom vissa patienter som fick vaccinet utvecklade farlig hjärninflammation.

Under de följande åren testade flera företag effekterna av syntetiska antikroppar mot amyloid och fann att de inte orsakade några förändringar i kognitionen hos Alzheimerspatienter som fick dem. Andra läkemedelsförsök tog sikte på de enzymer som klyvde amyloid-beta från moderproteinet APP, och några försökte rensa bort befintliga plack i patienternas hjärnor. Ingen av dessa fungerade som hoppats.

År 2017 hade 146 läkemedelskandidater för behandling av Alzheimers sjukdom bedömts som misslyckade. Endast fyra läkemedel hade godkänts, och de behandlade symtomen på sjukdomen, inte dess underliggande patologi. Resultaten var så nedslående att Pfizer 2018 drog sig ur Alzheimers forskning.

En 2021 översyn som jämförde resultaten från 14 av de stora försöken bekräftade att en minskning av extracellulär amyloid inte förbättrade kognitionen avsevärt. Det fanns också misslyckanden i försök som fokuserade på andra mål än amyloid, som inflammation och kolesterol, även om det fanns mycket färre försök för dessa alternativ, och därmed mycket färre misslyckanden.

"Det var bara så dystert," sa Jessica Young, en docent vid University of Washington. När hon gick igenom skolan, först studerade cellbiologi, sedan neurobiologi och slutligen Alzheimers forskning specifikt, såg hon hur klinisk prövning efter klinisk prövning misslyckades. Det var "nedslående för yngre forskare som verkligen ville försöka göra skillnad", sa hon. "Till exempel, hur kommer vi över det här? Dess inte fungerar."

Det fanns dock en kort ljuspunkt. Under 2016 visade en tidig prövning av aducanumab, ett läkemedel utvecklat av Biogen, lovande för att minska amyloidplack och bromsa den kognitiva nedgången hos Alzheimerspatienter, säger författarna rapporterade i Natur.

Men 2019 stängde Biogen ned sin kliniska fas 3-prövning och sa att aducanumab inte fungerade. Året därpå, efter att ha analyserat data på nytt och kommit fram till att aducanumab trots allt fungerade i en av prövningarna - blygsamt, i en undergrupp av patienter - begärde Biogen godkännande för läkemedlet från Food and Drug Administration.

FDA godkände aducanumab 2021 på grund av invändningar från dess vetenskapliga rådgivare, som hävdade att dess fördelar verkade för marginella för att uppväga riskerna. Även flera forskare som var lojala mot amyloidhypotesen blev upprörda över beslutet. Medicare beslutade att inte täcka kostnaderna för läkemedlet, så de enda som tar aducanumab är i kliniska prövningar eller kan betala för det ur egen ficka. Efter tre decennier av global forskning, främst centrerad kring amyloidhypotesen, är aducanumab det enda godkända läkemedlet som syftar till att den underliggande neurobiologin bromsar utvecklingen av sjukdomen.

"Du kan ha den vackraste hypotesen, men om den inte fungerar med terapeutisk effekt, så är den inte värd någonting," sa Nixon.

"Bara ett experiment till"

Naturligtvis betyder misslyckanden i kliniska prövningar inte nödvändigtvis att vetenskapen de är baserade på är ogiltig. Faktum är att anhängare av amyloidhypotes ofta har hävdat att många av de försökte terapierna kunde ha misslyckats eftersom patienter som ingick i prövningarna inte fick anti-amyloidläkemedlen tillräckligt tidigt i utvecklingen av sin sjukdom.

Problemet med det försvaret är att eftersom ingen med säkerhet vet vad som orsakar Alzheimers sjukdom, finns det inget sätt att veta hur tidigt insatserna behöver vara. Riskfaktorer kan uppstå när du är 50 år eller när du är 15. Om de inträffar mycket tidigt i livet, är de definitiva orsakerna till ett tillstånd som inträffar decennier senare? Och hur användbar kan en potentiell behandling vara om den behöver förskrivas så tidigt?

"Amyloidhypotesen har utvecklats över tiden så att varje gång det finns en ny uppsättning fynd som ifrågasätter någon aspekt av den, förvandlas den till en annan hypotes," sa Nixon. Men den grundläggande förutsättningen, att extracellulära amyloidplack är utlösaren för alla andra patologier, har förblivit densamma.

Till Small, en forskare som arbetar med alternativa teorier, har några av amyloidkaskad-anhängarna som fortsätter att hålla andan för uppmuntrande resultat "flyttat från att vara passionerade forskare till att vara lite mer ideologiska och religiösa", sa han. "De är i den här sortens självuppfyllande värld av alltid "bara ett experiment till." Det är inte vetenskapligt vettigt.”

Dessutom noterar Small att medan läkemedelsförsöken höll på att sväva, så gjorde nya vetenskapliga rön också hål i den grundläggande hypotesen. Neuroimaging-studier, till exempel, bekräftade tidigare obduktionsfynd att vissa människor som dog med omfattande amyloidavlagringar i hjärnan aldrig led av demens eller andra kognitiva problem.

Misslyckandena ger också större betydelse för en "anatomisk obalans" än Alzheimer noterade för mer än hundra år sedan: De två hjärnregionerna där den neurala patologin för Alzheimers sjukdom börjar - hippocampus och den närliggande entorhinala cortex - visar i allmänhet minst ackumulering av amyloidplack. Istället deponeras amyloidplack först i frontala cortex, som blir involverad i senare stadier av sjukdomen och inte visar mycket celldöd, sa Small. Det kan gå årtionden mellan det första uppträdandet av amyloid- och tau-avlagringar och den neurala döden och den kognitiva nedgången som ses i sjukdomen - vilket väcker frågor om orsakssambandet mellan dem.

Hypotesen fick en annan träff förra juli när en bombartikel in Vetenskap avslöjade att uppgifterna i den inflytelserika 2006 Natur papper koppla amyloidplack till kognitiva symtom på Alzheimers sjukdom kan ha tillverkats. Den koppling som tidningen hävdade hade övertygat många forskare att fortsätta följa amyloidteorier vid den tiden. För många av dem skapade den nya exposén en "stor buckla" i amyloidteorin, sa Patira.

Aisen erkänner att vetenskapen bör uppmuntra forskare att ta olika tillvägagångssätt. "Men naturligtvis, inom akademisk medicin och inom kommersiell vetenskap, har alla mycket att göra med resultatet," sa han. "Karriärer är beroende av svaret."

Och det var mycket som åkte på amyloidhypotesen. Det tar i genomsnitt mer än ett decennium och 5.7 miljarder dollar att utveckla ett enda läkemedel mot Alzheimers sjukdom. "Läkemedelsföretag är inte blyga för att säga att de har investerat många miljarder dollar i detta," sa Nixon.

Kanske på grund av dessa tunga åtaganden och det nära låset som amyloidhypotesen hade på allmänhetens uppmärksamhet, stod vissa forskare inför press att acceptera det även efter att dess misslyckade meritlista var tydlig.

När Travaglini var ett förstaårs doktorand vid Stanford University 2015, drogs han till Alzheimers forskning som fokus för sin doktorsavhandling. Det kändes som ett naturligt val: hans mormor hade officiellt fått diagnosen sjukdomen, och han hade redan ägnat dussintals timmar åt att leta igenom den medicinska litteraturen efter information som kunde hjälpa henne. Han sökte råd från två professorer som undervisade i en cellbiologiklass han gick.

"De var som, 'Koncentrera inte ens ditt klassprojekt på det'," sa Travaglini. De försäkrade honom att Alzheimers i princip redan var löst. "Det kommer att bli amyloid", minns han att de sa. "Det kommer att finnas anti-amyloidläkemedel som kommer att fungera under de kommande två eller tre åren. Oroa dig inte för det."

Travaglini gick sedan till en tredje professor som också sa åt honom att undvika Alzheimers, inte för att det skulle lösas utan för att "det bara är för komplicerat." Ta itu med Parkinsons istället, sa professorn: Forskare hade en mycket bättre känsla för den sjukdomen, och det var ett mycket enklare problem.

Travaglini lade ner sina planer på att arbeta med Alzheimers sjukdom och gjorde istället sitt examensarbete om kartläggning av lungan.

Forskare som redan var engagerade i icke-amyloida metoder för Alzheimers säger att de stötte på mycket motstånd. Det fanns många människor som "led under amyloidfolkets ok", sa Small. De kunde inte få bidrag eller finansiering - och de var i allmänhet avskräckta från att följa de teorier de verkligen ville driva.

"Det var frustrerande att försöka få ut olika historier," sa Weaver. Det har varit "en kamp i uppförsbacke" för att få finansiering för hans icke-amyloida arbete.

När George Perry, en professor vid University of Texas, San Antonio lade fram sina teorier om att amyloid kom inifrån neuronerna, "alla hatade det", sa han. "Jag avbröt arbetet eftersom jag inte kunde få finansiering för det."

"Det finns ingen stor konspiration eller något" för att förbjuda alternativa tillvägagångssätt, sa Rick Livesey, professor i stamcellsbiologi vid University College London. Men han noterar att "det finns några problem kring innovation inom demensforskning."

2016, Christian Behl, en professor i biokemi vid University Medical Center vid Johannes Gutenberg University of Mainz i Tyskland, tog det djärva steget att organisera ett möte som heter "Beyond Amyloid", en öppen diskussion om nya idéer om orsakerna till Alzheimers sjukdom. "Jag personligen fick en hel del kritik från olika kollegor från amyloidfälten som ogillade idén att göra ett sådant möte", sa han.

Förstorade endosomer

Trots hindren gjorde viss forskning om icke-amyloidkaskad landmärken under det tidiga 2000-talet. I synnerhet ett kritiskt fynd kring millennieskiftet återupplivade intresset för den lysosomala förklaringen.

Anne Cataldo, en postdoktor i Nixons labb, studerade egenskaperna hos organeller som kallas endosomer i Harvards donerade hjärnor. Endosomer är ett mycket dynamiskt nätverk av vesiklar som sitter under cellmembranet och hjälper lysosomer. Deras jobb är att ta in proteiner och andra material från utanför cellen, sortera dem och skicka dem dit de behöver gå - ibland till lysosomerna för autofagi. (Tänk på endosomer som en cells version av FedEx, sa Young.)

Cataldo märkte att i hjärnan från Alzheimers patienter var endosomerna i neuroner onormalt stora, som om endosomerna kämpade för att bearbeta proteinerna de plockade upp. Om molekyler som är planerade att förstöras inte märks, återvinns eller skickas på rätt sätt, kan denna störning av den endosomala-lysosomala vägen utlösa en kaskad av problem både inuti och utanför celler. (Föreställ dig osorterade, ej levererade paket som hopar sig i flottan av FedEx-lastbilar.)

Endosomförstoringen kan ha verkat som bara en konsekvens av den ökande hjärnpatologin förutom två viktiga punkter: Det hände inte i hjärnan hos personer med andra neurodegenerativa sjukdomar som de undersökte, bara Alzheimers. Och utvidgningen började ske innan amyloidplack deponerades.

"Det fyndet var mycket avgörande," sa Nixon.

Dessutom visade Cataldo att endosomerna var förstorade hos personer som ännu inte hade symtom på Alzheimers men som bar på en mutation, APOE4, som påverkade hur deras kropp hanterar kolesterol. APOE4 är den mest signifikanta genetiska riskfaktorn som någonsin hittats för sent debuterande Alzheimers. (Det är mutationen som skådespelaren Chris Hemsworth, känd som filmsuperhjälten Thor, nyligen fick veta att han bär på.) Människor som har ett exemplar av APOE4 har en två till tre gånger förhöjd risk att utveckla Alzheimers; personer som Hemsworth som har två exemplar har en åtta till tolv gånger förhöjd risk.

Cataldo, Nixon och deras kollegor publicerade sina resultat år 2000. Sedan dess har bevis inblandat lysosomala störningar i problem som sträcker sig från neurodegenerativa sjukdomar till "lysosomala lagringssjukdomar", där giftiga molekyler samlas i lysosomer istället för att brytas ner. Det upptäcktes också att när APP klyvs för att göra amyloid-beta i neuroner, sker det inuti deras endosomer. Och studier har visat att det endosomala-lysosomala systemet rutinmässigt börjar sakta ner och inte fungera i åldrande celler - ett faktum som har gjort dessa organeller till heta ämnen för livslängdsforskning.

Cataldo dog 2009 och arbetet med endosomer i Nixons labb och med hans medarbetare avstannade. Men Small och hans team var knädjupa inom detta forskningsområde vid den tiden. 2005 gjorde de fann bevis att i vissa endosomer kan ett komplex av proteiner som kallas retromer inte fungera vid Alzheimers sjukdom och utlösa endosomala trafikstockningar som gör att amyloid ackumuleras i neuroner.

Genetikens övertygande kraft

Precis som genetikexperimenten i Hardys labb och andra först hjälpte fram amyloidkaskadhypotesen till framträdande plats, gjorde genetik något liknande för de alternativa hypoteserna under de senaste 15 åren. "Genetik ses definitivt som ankaret för människor att försöka förstå saker," sa Livesey.

Från och med 2007, massiva statistiska studier av genomet identifierade dussintals nya genetiska risker för Alzheimers. Dessa gener var i allmänhet mycket svagare i sina effekter än APOE4, men de ökade alla sannolikheten för att någon skulle utveckla Alzheimers. De kopplade också direkt till de sent debuterande formerna av sjukdomen till flera biokemiska vägar i celler, inklusive immunsystemet, kolesterolmetabolism och det endosomala-lysosomala systemet. Många av dessa gener var också bland de tidigaste som blev aktiva vid Alzheimers sjukdom. Dessa upptäckter var när andra började tro "det här är meningsfullt", sa Nixon.

Den endosomala-lysosomala hypotesen blev inte bara mer konkret; det såg alltmer sannolikt ut att vara en viktig del av Alzheimers pussel.

Anhängare av amyloidkaskadhypotesen tror dock fortfarande att genetiken är på deras sida. De enda tre generna som är kända för att direkt orsaka Alzheimers, snarare än att bara öka risken för det, är för proteinerna APP (förbannelsen av Jennings-familjen), presenilin 1 och presenilin 2 - och mutationer i alla tre av dem orsakar upphopningar av amyloid .

"Vem som helst som tittar på det och säger att amyloid inte är orsakande gömmer bara antingen sitt huvud i marken, eller så är de uppriktiga," sa Tanzi. "Genetik kommer att göra dig fri."

Men studier har också föreslagit att dessa gener kan vara involverade på sätt som inte beror på amyloidhypotesen. Till exempel, 2010, Nixon och hans team rapporterade att mutationer i presenilin 1 störde den lysosomala funktionen. Bevis antydde också att alla tre kausala generna är involverade i att få endosomerna att svälla.

Debatterna om vad fynden betyder är fortfarande hårda, men många forskare inom Alzheimers området känner ett mullrande under fötterna när fältet skiftar mot idén att "amyloid inte är oviktigt, men det är inte det enda", sa Nixon. "Nu finns det ett tillräckligt antal människor [ombord] att jag tror att budskapet är "Gör din egen grej nu."

Blommor av demens

På Nixons skrivbord ligger en kopia av juninumret av Nature Neuroscience, och bredvid den en mugg som har numrets omslag tryckt på, som han fått av studiens huvudförfattare.

I omslaget till det numret rapporterade Nixon och hans team ett av de mest kraftfulla bevisen hittills för att den enkla versionen av amyloidhypotesen är fel och att något djupare inuti neuronerna i grunden inte fungerar. Om deras fynd hos möss och en handfull mänskliga vävnader stämmer i uppföljningsstudier, kan de på ett avgörande sätt förändra vår förståelse av ursprunget till Alzheimers sjukdom.

Med hjälp av en ny sond märkte de fluorescerande lysosomer involverade i autofagi hos möss som genetiskt inducerats för att utveckla Alzheimers sjukdom. Sonden gjorde det möjligt för forskarna att se sjukdomens framsteg hos levande möss under ett gigantiskt konfokalmikroskop. Den första av de resulterande mikrofotografierna var "den mest spektakulära bilden som vi någonsin har samlat in", sa Nixon. "Det var så utanför riket av allt jag hade sett." Den visade strukturer i hjärnan som såg ut som blommor.

Dessa "blommor" visade sig vara nervceller som buktade ut med giftiga ansamlingar av proteiner och molekyler. Efter en tävling bland teammedlemmarna bestämde sig teamet för att döpa dessa neuroner till "PANTHOS", från det antika grekiska ordet för blomma (ánthos) med ett tillagt "p" för gift.

Ytterligare arbete avslöjade att PANTHOS-neuronerna var produkter av autofagi som gått fel. Normalt i autofagi smälter mycket sura lysosomer som bär matsmältningsenzymer samman med vesiklar som bär avfall. Fusionen resulterar i en struktur som kallas en autolysosom, där avfallet smälts och sedan återvinns in i cellen. Hos möss med Alzheimers svullnade autolysosomerna dock med ansamlingar av amyloid-beta och andra avfallsproteiner. Lysosomerna och autolysosomerna var inte tillräckligt sura för att enzymerna skulle smälta avfallet.

Neuronerna fortsatte att göra fler och fler autolysosomer, som var och en blev större och större. Snart petade de in i cellmembranet och tryckte det utåt för att bilda "kronbladen" av de blomformer som Nixon hade sett. Överfyllda autolysosomer ackumulerades också i mitten av neuronen, smälter samman med organellerna där och bildade högar av amyloidfibriller som började se ut som plack.

Så småningom sprack autolysosomer och släppte ut sina giftiga enzymer, vilket skadade och långsamt dödade cellen. Den döda cellens innehåll läckte sedan ut i det omgivande utrymmet - och började förgifta närliggande celler, som i sin tur också blev PANTHOS-neuroner innan de exploderade. Microglia, celler som är en del av hjärnans immunsystem, slog in för att rensa upp röran, men i processen började de också skada närliggande neuroner.

Nixon och hans medarbetare insåg också något annat: Med traditionella färgnings- och avbildningsmetoder skulle massorna av proteiner som ackumuleras i autolysosomer inuti PANTHOS-neuroner ha sett ut exakt som klassiska amyloidplack utanför cellerna. De extracellulära amyloidplacken dödade inte cellerna - eftersom cellerna redan var döda.

Deras upptäckt antydde att anti-amyloidterapier skulle vara meningslösa. "Det är som att försöka bota en sjukdom hos någon som är begravd på kyrkogården," sa Nixon. "Att ta bort plaketten är att ta bort gravstenen."

Eftersom deras första fynd var i möss, sökte teamet efter liknande PANTHOS-neuroner i mänskliga prover. De visste vad de skulle leta efter och hittade dem lätt. Sitter vid kontrollerna av det konfokala mikroskopet som fyllde hälften av ett mörkt och dammigt rum i Nixons labb, forskaren Philip Stavrides växlade fokusfältet upp och ner över ett av de mänskliga hjärnproverna från Alzheimers. Ljusa utbrott av det gröna, röda och blåa av de giftiga "blommorna" fyllde mikroskopets skärm.

"Det är verkligen ett mycket intressant papper och ett steg närmare orsaken," sa Charlotte Teunissen, professor i neurokemi vid Amsterdam University Medical Centers. Att förstå mekanismerna för tidiga störningar i Alzheimers sjukdom kan hjälpa inte bara att utveckla läkemedel utan också att identifiera biomarkörer, tillade hon. Tidningen "var exceptionell", sa Perry.

Människor har länge diskuterat vilken form av amyloid som är mest giftig och var den gör mest skada, och denna studie gav gott om bevis för att intracellulär amyloid kan spela en viktig roll i sjukdomen, sa Aisen. Vad som kan vara intressant nu, sa han, skulle vara för neuropatologer att kontrollera hur ofta och omfattande dessa avvikelser uppträder i Alzheimers hjärnor. För forskning om läkemedelsterapi tror han att det nu finns "desto större anledning att fortsätta utforska små molekyler som kan tränga in i cellen och faktiskt hämma enzymerna som genererar amyloid-beta."

Sedan PANTHOS-tidningen publicerades kan Nixon och hans team ha upptäckt varför lysosomerna hos Alzheimers patienter inte försurar ordentligt. När APP smälts i endosomen är en av biprodukterna amyloid-beta, men en annan är ett protein som kallas beta-CTF. För mycket beta-CTF hämmar lysosomens försurningssystem. Beta-CTF kan därför vara ett annat viktigt potentiellt mål för läkemedelsutveckling som i allmänhet har ignorerats, sa Nixon.

Alla delar av elefanten

En vecka efter att han publicerade PANTHOS-tidningen tilldelades Nixon och flera andra forskare Oskar Fischer-priset, ett pris som ges vid University of Texas, San Antonio för nya idéer som blickar bortom rådande teorier om Alzheimers sjukdom.

Priset var ursprungligen tänkt att gå till den person som kom med den mest omfattande förklaringen av orsakerna till Alzheimers sjukdom. Men grundarna delade så småningom upp det i flera priser "eftersom det är omöjligt att fånga alla olika aspekter" av en så komplex sjukdom, sa Nixon.

Nixon vann för sin beskrivning av problem med endosomernas förmåga att transportera proteiner och lysosomer att rensa proteiner. Andra vann för sitt arbete med abnormiteter i kolesterolmetabolism, mitokondrier, neurala stamceller och neuronidentiteter.

Den hypoteserade händelseförloppet i patologin är grumligt; olika argument kan föras för vad som kommer först, tvåa eller trea. Men alla dysfunktionella vägar - som involverar endosomerna och lysosomerna, immunsystemet, kolesterolmetabolism, mitokondrier, neurala stamceller och resten - kan vara sammanflätade bitar av ett enda gigantiskt pussel.

"De, i mitt sinne, kan alla integreras i en enhet, som jag kallar elefanten," sa Nixon. Endosomala-lysosomala dysfunktioner, till exempel, kan lätt påverka alla andra vägar och skicka störningar som porlar genom enskilda celler och hjärnan. Men om dysfunktionerna är sammanflätade, kanske det inte finns en enda definitiv trigger för Alzheimers sjukdom.

Andra forskare börjar också se Alzheimers sjukdom mindre som en enskild sjukdom än som ett urval av processer som går fel tillsammans. Om det är sant, kanske behandlingar som riktar sig mot bara ett protein i denna kaskad, såsom amyloid, inte har någon större terapeutisk fördel. Men en cocktail av droger – säg en som riktar sig mot elefantens ben, en som riktar sig mot svansen och en som riktar sig mot snabeln – kan vara tillräckligt för att slå ner djuret.

Fortfarande, alltför många människor insisterar på att kasta debatten om vad som orsakar Alzheimers som ett antingen-eller-problem, sa Nixon. De bestrider honom och hävdar att hans övertygelser om vikten av den endosomala-lysosomala mekanismen måste betyda att han inte tror att amyloid-beta har någon roll i sjukdomen. "Det är som att du inte kan hålla två relevanta idéer i sida," sa han.

Vid Alzheimers sjukdom kan amyloid-beta vara en mördare, men det kan finnas en rad giftiga ackumulerande proteiner som är lika viktiga för att döda cellen, sa han. Amyloid-beta är som ett bananskal i en soptunna. "Det finns en hel mängd annat skräp som kan vara ännu mer äckligt än bananskalet," sa Nixon.

Small håller med om att det kan vara mest meningsfullt att den endosomala-lysosomala hypotesen, neuroinflammationshypotesen och amyloidkaskadhypotesen någon gång kombineras till en större teori. "Du kan raka detta med Occam", sa han.

Konsekvenserna av att ta detta bredare perspektiv skulle kunna sträcka sig bortom Alzheimerområdet. Ledtrådar från Alzheimers kan hjälpa vår förståelse av andra neurodegenerativa sjukdomar, såsom Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (ALS eller Lou Gehrigs sjukdom) - och åldrande. Det omvända kan också gälla: Weaver läser ofta ALS och Parkinsons litteratur också, i hopp om att deras insikter "kommer att vända över till vår värld", sa han.

Nya droger, nya teorier

Entusiasm för förklaringar bortom amyloidkaskadhypotesen betyder inte att människor har tappat intresset för de anti-amyloidläkemedel som nu testas. Aisen och många andra forskare är fortfarande optimistiska om att vi kan bygga vidare på lecanemabs måttliga framgång. Även om läkemedlen bara åtgärdar en del av det som är fel vid Alzheimers sjukdom, kan varje förbättring vara en livlina för patienterna.

"Patienter behöver något," sa Weaver. "Och jag hoppas verkligen att en av dessa [idéer] visar sig vara rätt."

Efter så många år av misslyckande med läkemedel var resultaten från lecanemab välkomna nyheter för Hardy. Han flög från London till San Francisco så att han kunde vara med när resultaten presenterades i slutet av november på konferensen Clinical Trials on Alzheimers Disease. Han kunde ha sett resultaten hemifrån online, men han ville vara en del av spänningen och "höra vad andra tycker om resultaten."

Även om Hardy hjälpte till att lansera amyloidkaskadhypotesen för decennier sedan och fortfarande tror på dess kraft, har han också alltid varit extremt mottaglig för nya idéer.

2013 upptäckte Hardy och hans team att mutationer i en gen involverad i immunsystemet kan öka risken för att utveckla sent debuterande Alzheimers sjukdom. Sedan dess har han flyttat fokus i sitt labb till att studera mikroglia. Han misstänker att amyloidavlagringar kan aktivera mikroglia direkt för att orsaka skadlig inflammation.

För många forskare erbjuder immunsystemet en tilltalande flexibel förklaring till Alzheimers, en som passar med både amyloidhypotesen och andra idéer. En rapport i julinumret 2020 av The Lancet listade olika kända riskfaktorer för demens, allt från luftföroreningar till upprepade huvudtrauma till systemiska infektioner. "Jag menar, det fortsätter och fortsätter," sa Weaver. "De är olika som natt och dag."

Tråden som förbinder dem, fortsatte han, är immunförsvaret. Om du slår i huvudet och skadar vävnader, kliver immunförsvaret in för att städa upp röran; om du blir infekterad av ett virus, vaknar ditt immunsystem för att bekämpa det; luftföroreningar aktiverar immunförsvaret och orsakar inflammation. Studier har visat att även social isolering kan leda till inflammation i hjärnan, och depression är en känd riskfaktor för demens, sa Weaver.

Immunsystemet är också intimt kopplat till det lysosomala systemet. "Hur celler använder den lysosomala vägen för att internalisera, bryta ned eller återvinna proteiner är avgörande för hur ett neuroimmunsvar kan uppstå," sa Young.

Men det endosomala-lysosomala nätverket är också väldigt finjusterat och har en mängd rörliga delar som fungerar olika i olika typer av celler. Det gör det svårare att rikta in sig på, sa Young. Ändå är hon hoppfull att det kommer att finnas en uppsjö av nya kliniska prövningar inriktade på detta nätverk under de närmaste åren. Young, Small och Nixon arbetar alla med att rikta in sig på olika aspekter av detta nätverk.

En del av lockelsen med amyloidkaskadhypotesen var att den erbjöd en enkel lösning på Alzheimers sjukdom. Några av dessa andra hypoteser för in extra lager av komplexitet, men det är en komplexitet som forskare – och ett växande antal nystartade företag – nu verkar villiga att ta itu med.

Väntar på lättnad

Travaglini gick tillbaka till Alzheimers forskning i ett sent skede av sitt doktorandarbete. I oktober 2021 började han på Allen Institute och sållade genom skivor av hjärnprover från människor som hade dött av sjukdomen. Han och hans team sammanställer Seattle Alzheimers sjukdom Cell Atlas — en referens som kommer att beskriva effekterna av sjukdomen på hjärnans olika blandning av celler. Som en del av det arbetet analyserar de förändringar i aktiviteten hos mer än hundra sorters celler i cortex under utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

"Det cellulära ansiktet av sjukdomen är så viktigt, eftersom det sätter alla dessa molekylära förändringar och hypoteser i sammanhanget av cellen som de faktiskt förekommer i," sa Travaglini. Om du lägger amyloid- eller tau-protein på celler i en skål börjar cellerna att försämras och dö. "Men det har inte varit så tydligt hur olika typer av celler förändras."

Hans arbete har redan dykt upp intressanta insikter, som det faktum att de nervceller som är mest sårbara för sjukdomen är de som har gjort extra långa förbindelser över hjärnbarken - där mycket av vår kognitiva förmåga uppstår. Något med den typen av celler kan göra den mer mottaglig för sjukdomen, sa han.

Travaglini och hans medarbetare har också sett en ökning av antalet celler som mikroglia, vilket lägger till ännu mer bevis för idén att neuroinflammation är en viktig del av processen. De har också redan avslöjat ett antal gener som uttrycks felaktigt i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom, inklusive gener kopplade till det lysosomala-endosomala nätverket. Så småningom kan deras arbete hjälpa till att avslöja tidpunkten för när saker går fel i specifika celler, vilket retar isär ett av sjukdomens största mysterier.

Travaglini har försökt besöka sina morföräldrar så ofta som möjligt. För ett tag sedan behövde hans mormor flyttas in i ett hemtjänsthem; hans farfar gick också. "Han ville vara med henne," sa Travaglini.

De var ständiga följeslagare sedan de träffades i Philadelphia på college; de gifte sig för mer än 60 år sedan i Japan, där han var stationerad för militärtjänst. Det har alltid varit svårt för honom att se henne glida undan, men det blev ännu svårare nyligen när även han fick diagnosen demens, dock inte Alzheimers. Han skulle tala kärleksfullt om henne, men sedan lägga till "hon gillar mig inte riktigt längre", sa Travaglini. Familjen skulle påminna honom om att det inte var sant, att det var sjukdomen.

Tidigt på morgonen den 1 december dog Travaglinis mormor. Hon var 91.

Hennes Alzheimers hade kommit för långt för att hon skulle förstå vad hennes barnbarn arbetade med, men hans farfar hade åtminstone en chans att veta att Travaglini forskade inom demensområdet. "Han var verkligen stolt över det," sa Travaglini.

Familjestöd är viktigt för forskare som Travaglini på mer än ett sätt. Miljontals familjer ställer upp frivilligt för att hjälpa till att testa nya läkemedel och nya idéer för att öka förståelsen av Alzheimers sjukdom, väl medvetna om att resultaten sannolikt inte kommer att förverkligas tillräckligt snart för att hjälpa dem.

Tills effektiva behandlingar har hittats kommer Patira att fortsätta att behandla demenspatienter i hennes vård genom att hålla deras händer under resan och hjälpa dem att navigera i deras utvecklande relationer med sina familjer. Hennes patienters största rädsla är att de inte längre ska kunna känna igen sina barnbarn. "Det är smärtsamt att tänka själv," sa hon. "Och det är smärtsamt att tänka för de nära och kära."

Forskningen på området, som nu är mer öppen för andra alternativ, kommer att fortsätta följa med, med både goda och dåliga nyheter. "Även om studierna inte fungerar så lär man sig något av misslyckandena", sa Patira. "Det är frustrerande som kliniker, men det är bra för vetenskapen."

"Carol visste konsekvenserna"

Kort efter Hardys upptäckt att APP genen var varför hennes familj var så drabbad av Alzheimers, Carol Jennings slutade sitt jobb som lärare för att arbeta heltid med att stödja och förespråka forskning om Alzheimers sjukdom. Under de följande decennierna arbetade hon nära Hardy och sedan med andra forskare vid University College London.

Jennings tog aldrig det genetiska testet för APP mutation som ledde till att hennes far, tre mostrar och en farbror – fem av de 11 personerna i hennes familj – utvecklade Alzheimers sjukdom. "Hon tyckte inte att det var värt besväret, eftersom det inte fanns något vi kunde göra", säger Stuart Jennings, Carols make, som är metodistminister och historiker. "Hon skulle säga," Jag kan bli överkörd av en buss i morgon; varför oroa sig för något som kommer att hända om 30 år?'” Deras två barn har inte heller testats.

2012 fick Carol Jennings diagnosen Alzheimers sjukdom. Hon var 58 år gammal.

Carol Jennings är en av de mycket små bråken av människor som forskare kan titta på och säga exakt varför hennes hjärna har försämrats. Hjärnan hos den stora majoriteten av Alzheimers patienter, vars sjukdom inte är bunden till en specifik gen, är mer öppna för tolkning.

"Det intressanta är att de tidiga symtomen var att de saker hon gjorde dåligt blev värre," sa Stuart Jennings. "Vi brukade alla skämta om att hon kunde gå vilse från sovrummet till badrummet." Så småningom blev det bokstavligen sant. Hon hade alltid skjutit upp, men hon blev i sista minuten.

Sedan började sakerna hon var bra på, som att packa och organisera, försämras. Det tog år för henne att få en formell diagnos, men när hon väl gjorde det var det traumatiskt de första dagarna, sa Stuart: "Carol visste vad konsekvenserna var."

Så hon började ge instruktioner. När hon dör, berättade hon för Stuart, måste hennes hjärna doneras till hjärnbanken som drivs av teamet vid University College London, som hjärnorna hos hennes andra drabbade familjemedlemmar har varit. Hon sa till honom att han inte behövde hålla henne hemma om han inte orkade, men han måste hålla henne ren. Alla små detaljer var utplånade. "Hon var lysande. Hon fick ordning på det hela. Jag har bara stöttat henne, verkligen, sa Stuart.

Han har lyckats hålla henne hemma, och UCL-forskare fortsätter att följa familjen Jennings. Carol och Stuarts son John arbetar nära dem nu också.

När han talade över Zoom, klappade Stuart ibland Carols huvud från sin plats bredvid henne, när hon låg i sängen förkyld. På grund av sin Alzheimers kan hon inte gå upp ur sängen eller prata mer än att ge ja eller nej svar på vissa uppmaningar. Under samtalet svävade hon in och ut ur sömnen - men när hon var vaken och tittade på intervjun kändes det inte som om hon var tyst.

Kanske var en del av henne i dessa ögonblick tillbaka på scenen och föreläste om Alzheimers sjukdom, satte ihop ord med lätthet, inspirerade och väckte publik. I sina samtal skulle hon betona idén att "det här handlar om familjer, inte om provrör och laboratorier," sa Stuart. "Det var ganska kraftfullt, tror jag, för drogrepresentanterna att höra."

Carol brydde sig inte om att sjukdomsförändrande behandlingar inte kom i tid för att hjälpa henne - för henne var det en liten poäng. "Carol har alltid arbetat efter principen att det är för barnen och för nästa generationer," sa Stuart.