I tarmens "andra hjärna" dyker nyckelagenter för hälsa fram | Quanta Magazine

Från det ögonblick du sväljer en tugga av mat till det ögonblick den lämnar din kropp, sliter tarmen på att bearbeta detta konstiga yttre material. Den måste bryta ner bitar i små bitar. Det måste skilja hälsosamma näringsämnen från toxiner eller patogener och bara absorbera det som är fördelaktigt. Och det gör allt detta samtidigt som den flyttar den delvis bearbetade maten en väg genom olika matsmältningsfabriker - mun, matstrupe, mage, genom tarmarna och ut.

"Matsmältning krävs för att överleva," sa Marissa Scavuzzo, en postdoktor vid Case Western Reserve University i Ohio. "Vi gör det varje dag, men också, om du verkligen tänker på det, låter det väldigt främmande och främmande."

Att bryta ner mat kräver koordination mellan dussintals celltyper och många vävnader - från muskelceller och immunceller till blod- och lymfkärl. Leder för detta arbete är tarmens alldeles egna nätverk av nervceller, känt som det enteriska nervsystemet, som väver sig genom tarmväggarna från matstrupen ner till ändtarmen. Detta nätverk kan fungera nästan oberoende av hjärnan; faktiskt, dess komplexitet har gett den smeknamnet "den andra hjärnan." Och precis som hjärnan består den av två sorters nervsystemceller: neuroner och glia.

Glia, som en gång troddes vara enbart lim som fyller utrymmet mellan nervceller, ignorerades till stor del i hjärnan under stora delar av 20-talet. Uppenbarligen var neuroner cellerna som fick saker att hända: Genom elektrisk och kemisk signalering materialiserar de våra tankar, känslor och handlingar. Men under de senaste decennierna har glia tappat sin identitet som passiva tjänare. Neuroforskare har alltmer upptäckt att glia spelar fysiologiska roller i hjärnan och nervsystemet som en gång verkade vara reserverade för neuroner.

En liknande glialräkning sker nu i tarmen. Ett antal studier har pekat på de olika aktiva rollerna som enterisk glia spelar i matsmältning, näringsupptag, blodflöde och immunsvar. Andra avslöjar mångfalden av gliaceller som finns i tarmen, och hur varje typ kan finjustera systemet på tidigare okända sätt. En nyligen genomförd studie, ännu inte granskad, har identifierat en ny undergrupp av gliaceller som känner av mat när den rör sig genom matsmältningskanalen, vilket signalerar till tarmvävnaden att dra ihop sig och flytta den längs sin väg.

Enterisk glia "tycks sitta i gränssnittet mellan många olika vävnadstyper och biologiska processer," sa Seyedeh Faranak Fattahi, en biträdande professor i cellulär molekylär farmakologi vid University of California, San Francisco. De "kopplar ihop många prickar mellan olika fysiologiska roller."

De kopplas nu till specifika gastrointestinala störningar och smärtsymtom. Att förstå de olika rollerna de spelar i tarmen kan vara avgörande för att utveckla behandlingar, sa Scavuzzo. "Förhoppningsvis är det här som början på glialcellsrenässansen i tarmen."

Glia gör allt

Forskare har känt till enterisk glia i över ett sekel, men tills nyligen hade ingen verktyg för att studera dem. Forskare kunde undersöka neuroner genom att plocka upp aktionspotentialerna de avfyrar. Men jämfört med neuroner är gliaceller elektrofysiologiskt "tråkiga", sa Brian Gulbransen, en docent i neurovetenskap vid Michigan State University. Bortsett från några rapporter som pekade på deras roll i att upprätthålla frisk tarmvävnad, förblev de understuderade och underskattade.

Det har förändrats under det senaste decenniet eller så. Nya verktyg som gör det möjligt för forskare att manipulera genaktivitet i glia eller visualisera dem på olika sätt har "dramatiskt förändrat hur vi ser på det enteriska nervsystemet", sa Keith Sharkey, professor i fysiologi och farmakologi vid University of Calgary. Till exempel, kalciumavbildning, en metod Gulbransen utvecklade när han var postdoktor i Sharkeys labb, gjorde det möjligt för dem att analysera gliaaktivitet genom att spåra kalciumnivåer i celler.

Tack vare några av dessa nyare teknologier vet forskarna nu att enterisk glia är bland de första som svarar på skada eller inflammation i tarmvävnad. De hjälper till att upprätthålla tarmens barriär för att hålla gifter borta. De förmedlar sammandragningarna i tarmen som gör att maten kan flöda genom matsmältningskanalen. Glia reglerar stamceller i tarmens yttre lager och är avgörande för vävnadsregenerering. De chattar med mikrobiomet, nervcellerna och immunsystemets celler, hanterar och koordinerar deras funktioner.

"Vi tror att de gör allt," sa Gulbransen. "Ju mer folk får reda på dem, är det mindre förvånande att de gör dessa olika roller."

De kan också flytta mellan rollerna. De har visat sig ändra sin identitet, skifta från en gliacellstyp till en annan, i labbrätter - en användbar förmåga i den ständigt föränderliga tarmmiljön. De är "så dynamiska, utrustade med funktionell kapacitet att göra så många olika saker, sitter i denna otroligt fluktuerande och komplexa miljö", sa Scavuzzo.

Även när spänningen byggs upp kring glia i det enteriska nervsystemet, har forskare som Scavuzzo ganska grundläggande frågor kvar att ta reda på - som hur många typer av enterisk glia som finns.

En kraft att räkna med

Scavuzzo blev fascinerad av matsmältningen i barndomen när hon bevittnade sin mammas medicinska besvär på grund av en medfödd förkortad matstrupe. Att se sin mamma gå igenom gastrointestinala komplikationer tvingade Scavuzzo att studera tarmen i vuxen ålder för att hitta behandlingar för patienter som hennes mamma. "Jag växte upp med att veta och förstå att det här är viktigt," sa hon. "Ju mer vi vet, kan vi ingripa bättre."

2019, när Scavuzzo startade sin postdoktorala forskning vid Case Western under Paul Tesar, en världsexpert inom gliabiologi, visste hon att hon ville reda ut mångfalden av enterisk glia. Som den enda forskaren i Tesars labb som undersökte tarmen och inte hjärnan, skämtade hon ofta med sina kollegor om att hon studerade det mer komplexa organet.

Det första året kämpade hon massivt med att försöka kartlägga de enskilda cellerna i tarmen, vilket visade sig vara en hård forskningsmiljö. Allra början av tunntarmen, tolvfingertarmen, där hon fokuserade sina studier, var särskilt tuff. Den sura gallan och matsmältningssafterna från tolvfingertarmen bröt ner RNA, det genetiska materialet som innehöll ledtrådar till cellernas identitet, vilket gjorde det nästan omöjligt att extrahera. Under de närmaste åren utvecklade hon dock nya metoder för att arbeta med det känsliga systemet.

Dessa metoder gjorde det möjligt för henne att få den "första inblicken i mångfalden av dessa gliaceller" över alla vävnader i tolvfingertarmen, sa Scavuzzo. I juni, i en tidning som publicerades på biorxiv.org preprint-servern som ännu inte har granskats av experter, rapporterade hon sitt teams upptäckt av sex undertyper av gliaceller, inklusive en som de kallade "hubceller".

Hubceller uttrycker gener för en mekanosensorisk kanal som kallas PIEZO2 - ett membranprotein som kan känna av kraft och som vanligtvis finns i vävnader som svarar på fysisk beröring. Andra forskare hittades nyligen PIEZO2 finns i vissa tarmneuroner; kanalen tillåter neuroner att känna av mat i tarmarna och föra den vidare. Scavuzzo antog att glia-navceller också kan känna av kraft och instruera andra tarmceller att dra ihop sig. Hon hittade bevis för att dessa navceller inte bara existerade i tolvfingertarmen utan också i ileum och tjocktarmen, vilket tyder på att de troligen reglerar rörligheten i matsmältningskanalen.

Hon tog bort PIEZO2 från enteriska glia-hubceller hos möss, vilket hon trodde skulle få cellerna att förlora förmågan att känna kraft. Hon hade rätt: tarmens rörlighet minskade och matinnehållet byggdes upp i magen. Men effekten var subtil, vilket återspeglar det faktum att andra celler också spelar en roll i att fysiskt flytta delvis smält mat genom tarmen, sa Scavuzzo.

Det är möjligt att varje inblandad celltyp kan reglera en annan typ av sammandragning, föreslog hon - "eller så kan de bara vara ytterligare mekanismer som organismer utvecklade för att se till att vi kunde fortsätta smälta vår mat för att hålla oss vid liv." Det finns sannolikt många felsäkra i matsmältningen eftersom det är en så viktig process, tillade hon.

Experimentet gav tydliga bevis för att, förutom andra celler, "gliaceller också kan känna av fysiska krafter" genom denna mekanosensoriska kanal, sa Vassilis Pachnis, chef för laboratoriet för nervsystemets utveckling och homeostas vid Francis Crick Institute. Sedan, efter att ha känt av förändringen i kraft, kan de ändra aktiviteten i neurala kretsar för att utlösa muskelsammandragningar. "Det är ett fantastiskt arbete," sa han.

Hubceller är bara en av många gliasubtyper som spelar funktionella roller i tarmen. Scavuzzos nya sex undertyper, lagt till dem kännetecknas av tidigare forskning, tillsammans avslöjar 14 kända undergrupper av glia över tolvfingertarmen, ileum och tjocktarmen. Fler kommer sannolikt att upptäckas under de kommande åren, var och en med ny potential för att bättre förklara hur matsmältningen fungerar och göra det möjligt för forskare att utveckla behandlingar för en mängd olika gastrointestinala sjukdomar.

En smärta i tarmen

Gastrointestinala sjukdomar kommer ofta med en dos smärta, förutom störande matsmältningsproblem. Att äta fel mat, eller för mycket av den rätta, kan orsaka magont. Dessa magkänslor drivs av enteriska nervceller, inklusive glia. Eftersom glia nu är kända för att kontrollera immuncellers aktivitet, misstänks de spela en roll i många gastrointestinala störningar och sjukdomar, vilket gör dem till goda potentiella mål för behandlingar.

För flera år sedan fann Pachnis och hans grupp att glia är bland de första celltyperna att svara på skada eller inflammation i musens tarm, och att manipulering av enteriska gliaceller också kan skapa en inflammatorisk respons. I tarmen verkar glia utföra roller som liknar de verkliga immuncellerna, sa Pachnis, och därför kan deras dysfunktion leda till kroniska autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska tarmsjukdomar, såsom ulcerös kolit och Crohns sjukdom. "Gliaceller spelar definitivt en roll i initieringen, patogenesen och utvecklingen av de olika sjukdomarna i tarmen," sa han.

Glia är sannolikt involverade på grund av deras centrala roll i kommunikationen mellan mikrobiomet, immunceller och andra tarmceller. Friska glia stärker tarmens epitelbarriär, ett lager av celler som håller ute gifter och patogener och absorberar näringsämnen. Men hos patienter med Crohns sjukdom fungerar inte gliaceller ordentligt, vilket resulterar i en svagare barriär och olämpligt immunsvar.

"Olika undertyper av glia kan fungera olika eller dysfunktionera i ett brett spektrum av sjukdomar och störningar där motiliteten påverkas," sa Scavuzzo. De har också kopplats till neural inflammation, överkänslighet i organen och till och med neurondöd.

Till exempel upptäckte Gulbransen och hans team nyligen det glia bidrar till tarmsmärta genom att utsöndra molekyler som sensibiliserar neuroner. Detta är sannolikt ett adaptivt svar avsett att uppmärksamma tarmen på skadliga ämnen för att göra sig av med dem, sa Gulbransen, vilket som en bieffekt orsakar smärta.

Resultaten, publicerade idag i Vetenskapssignalering, tyder på att inriktning på glia kan hjälpa till att lindra en del av smärtan som skapas av inflammatoriska störningar i tarmen.

Glia själva kan också bli stressade av genetiska problem, exponering för metaboliter från mikrobiomet, dålig kost eller andra faktorer. Fattahi har observerat att, oavsett orsak, påverkar stressad enterisk glia hela vävnaden och ibland skadar angränsande neuroner eller rekryterar immunceller, vilket orsakar ytterligare inflammation och smärta.

Dessa nya studier i enterisk glia kommer att gå långt mot att förklara många gastrointestinala störningar som forskare har kämpat för att förstå och behandla, sa Sharkey. "Jag är verkligen exalterad över att se hur dessa celler har utvecklats till att bli centrala figurer inom enterisk neurobiologi under åren."

Det blir allt tydligare att neuronen inte agerar ensam i det enteriska systemet, tillade han. "Det har dessa vackra partners i glia som verkligen gör det möjligt för den att göra sitt på det mest effektiva och effektiva sättet."

Quanta genomför en serie undersökningar för att bättre betjäna vår publik. Ta vår biologi läsarundersökning och du kommer att delta för att vinna gratis Quanta handelsvaror.