"Living Drug" CAR T tar på sig några av mänsklighetens värsta medicinska gissel

Fråga en cancerforskare vad årtiondets genombrottsbehandling är, så kommer de att säga att CAR T tar kronan.

Terapin genmanipulerar en persons egna immunceller och förvandlar dem till supersoldater som jagar cancerblodceller. Med häpnadsväckande hastighet har flera CAR T-terapier har godkänts av FDA för tidigare obehandlade blodcancer. Hittills har över 15,000 XNUMX patienter behandlats med terapin.

För Dr. Carl June, en pionjär inom tekniken vid University of Pennsylvania, skrapar vi bara på ytan av CAR T:s potential.

I en perspektiv artikel publicerad i Natur den här veckan anlade June och kollegor en väg framåt.

I grunden, CAR T-terapi utnyttjar den naturliga "mördarinstinkten" hos en typ av immuncell, som kallas en T-cell, och riktar den mot ett särskilt mål - till exempel blodcancerceller. Men med noggrann omdesign kan CAR T-terapi genmanipuleras för att tackla ett brett spektrum av mänsklighetens mest framstående medicinska fiender: autoimmuna sjukdomar, astma och hjärta, lever- och njursjukdomar orsakade av alltmer stelnade muskler.

Ännu mer spännande, CAR T kan hjälpa till att rensa ut åldrande "zombie"-celler, som är kopplade till åldersrelaterade sjukdomar, eller bekämpa hiv och andra virala infektionssjukdomar.

"Vi börjar bara inse den fulla potentialen av denna levande drog," sade författarna.

Vad är CAR T igen?

CAR T står för "chimeric antigen receptor T therapy". Jag tycker om att tänka på det som ett Mr. Potato Head med plug-and-play-delar.

Kärnan i "potatisen" är immun-T-cellen, en familj av celler som normalt undersöker våra kroppar för att söka upp och förstöra inkräktare som cancer eller infektioner. Lägg till detta BIL "delar": genetiskt modifierade protein "krokar" som kan greppa ett specifikt protein på en sjuk cell.

CAR T utvecklades först för att bekämpa HIV – med svaga resultat – men den blev framträdande för sin effektivitet vid behandling av blodcancer. Så här går det vanligtvis: en patients T-celler isoleras från en blodtagning och förstärks genetiskt med CAR-proteinkonstruktioner i labbet. Efter att ha infunderats tillbaka i kroppen undviker supersoldaterna tumörcellers försvar, med en enda konstruerad cell som dödar hundratals om inte tusentals cancerfiender.

CAR T är verkligen "en ny pelare för terapi", sa författarna. Med T-celler involverade i andra sjukdomar, kan terapin göra mer?

En solid kamp

Det första steget för att expandera CAR T bortom blodcancer är inriktat på solida cancerformer - tänk bukspottkörteln, bröst, tjocktarm och andra. Tyvärr har resultaten "till stor del varit en besvikelse" i flera kliniska prövningar hittills, sade författarna.

Men från dessa misslyckanden har vi lärt oss massor. Till skillnad från blodcancer bygger solida tumörer en lokal biologisk "fästning" och pumpar ut kemikalier som håller T-celler i schack och dämpar deras destruktiva aktivitet. En idé för att hjälpa dem att slå igenom är att direkt injicera CAR T-celler i tumörer. En annan är att använda CRISPR för att utrusta CAR T-celler med en genetisk profil – lägga till eller ta bort vissa gener – som undviker dessa försvar.

Tyvärr finns det andra hinder kvar. Fasta tumörer är ofta sammansatta av ett amalgam av celler, var och en med sitt distinkta fingeravtryck av ytproteiner. Detta gör det svårt för en enda CAR T-design att jaga alla cancerceller. Vissa proteinmål, som kallas antigener, prickar också utsidan av friska celler, vilket orsakar sidoskador.

Då finns det chansen att orsaka en immunorkan. Här expanderar CAR T-celler snabbt inuti kroppen för att bekämpa sitt cancermål, men driver i sin tur kroppens immunsystem till krisläge - ett tillstånd som kallas "cytokinfrisättningssyndrom". Slutresultatet kan bli förödande, med feber, ett snabbt blodtrycksfall och till och med multiorgansvikt.

Som med alla andra läkemedel är dosering nyckeln. Ett potentiellt sätt att undvika överdriven immunförsvar är att ge T-celler en tidsbegränsad boost. Istället för att lägga till CAR direkt i en cells genetiska kod som permanent omvandlar dem till CAR T-supersoldater, är en lösning att använda mRNA - "översättaren" av gener. Slutresultatet är liknande, med cellen lämpad för handling med sina nya CAR-proteiner. Men till skillnad från genetiska inlägg är mRNA tillfälligt, vilket betyder att CAR T-celler kan avskaffa sina supersoldater och återgå till sin vanliga T-cellsidentitet – i sin tur låter immunsystemet lugna ner sig.

Ett expanderande universum

Fasta cancerformer är svåra att knäcka, men den goda nyheten är att deras försvar inte existerar för andra sjukdomar. Till exempel har autoimmuna sjukdomar, diabetes, hjärtmuskelstelning eller zombieceller i allmänhet inte en skyddande fästning, vilket innebär att det är lättare för CAR T att tunna in och behålla sin mördaraktivitet. Till skillnad från cancer - ökända för sin förmåga att mutera - har dessa sjukdomar ofta en stadig genetisk profil, så att CAR kan behålla sin effekt.

Hittills är den mest lovande användningen av CAR T utanför cancer för autoimmuna sjukdomar.

Tillbaka i 2022, en liten klinisk prövning på patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) - en livshotande autoimmun sjukdom - fann att CAR T-celler snabbt expanderade i sina kroppar och lindrade symtom.

SLE är den vanligaste typen av lupus. Här krigar kroppens immunsystem mot sina egna vävnader. Den främsta boven är en annan typ av immunceller, kallad B-cell, som normalt producerar antikroppar för att bekämpa infektioner. Vid autoimmuna sjukdomar, förväxlar B-celler vän för fiende, och märker friska vävnader – hjärta, lungor, njurar – som mål för eliminering.

Efter CA T-behandling förlitade sig ingen av de fem personerna i försöket på sina dagliga immunsuppressiva läkemedel längre. Överraskande nog återvände deras B-celler några månader senare, men utan några symtom eller skador på deras organ.

I en annan bevis på koncept, ett team använde CAR T för en patient med anti-syntetassyndrom, en autoimmun sjukdom som förstör lungorna och musklerna och orsakar artrit. Tre månader senare förbättrades patientens muskler, tillsammans med mindre inflammation i lungorna.

Forskare är experimenterar nu med CAR T i musmodeller av svår astma, där cellerna skyddar mot svåra attacker som varar långt efter själva behandlingen. Andra ansträngningar är att ta itu med autoimmuna sjukdomar, såsom reumatoid artrit och multipel skleros, som påverkar det skyddande höljet runt nerverna.

Även om de är lovande, gör nuvarande CAR T-konfigurationer ingen skillnad mellan friska eller sjuka B-celler. Flera ansträngningar optimerar CAR "krokar" för att specifikt rikta in sig på skadliga. En studie hos möss för hemofili - en blödningsrubbning - fann att de nyare designerna lämnade friska B-celler ensamma. Kliniska prövningar för att testa designen pågår.

Vilda västern

Det är här CAR T blir verkligt experimentell.

Ta hjärtfibros - stelningen av hjärtmusklerna - som kan inträffa efter skada eller kronisk sjukdom eller under åldrande, och så småningom leder till hjärtsvikt. Det finns få behandlingsalternativ.

I ett proof of concept, en studie förra året fann att direkt omprogrammering av T-celler inuti möss kroppar med hjälp av mRNA omvände ärrvävnad i deras hjärtan efter en enda injektion. Fibros händer inte bara i hjärtan. Lever, njurar, lungor och muskler lider också av liknande stelhet, vilket gör dem till idealiska mål för CAR T-terapi.

"Med brist på terapier som riktar sig direkt mot fibros, kan CAR T-celler tillhandahålla ett kraftfullt och selektivt sätt att behandla sådana sjukdomar", sa författarna.

Men den kanske mest vågade användningen av CAR T-terapi är att förstöra åldrande "zombie"-celler. Även om de lever, uppfyller dessa celler inte sina normala uppgifter, utan pumpar istället ut en grupp giftiga molekyler i sin omgivning. Massvis av bevis visar att ta bort dessa celler med kemikalier eller genteknik ökar hälsan, men med varierande effektivitet.

Här kan CAR T hjälpa dig. Åldrande celler har specifika antigener, vilket gör dem till perfekta mål för terapin. En studie som behandlade möss med lungcancer och leversjukdom fann att borttagning av zombieceller förlängde livet.

Slutsats? CAR T-celler expanderar snabbt bortom onkologi. Vägspärrar kvarstår: behandlingen är mycket dyr och potentiellt farlig för att utlösa immunstormar. Vi vet ännu inte om cellerna kan skada – eller föryngra – friska vävnader när de navigerar i kroppen.

Men för författarna går vi in ​​i nästa kapitel av en transformativ behandling. "De teoretiska tillämpningarna är enorma, och plattformen är kraftfull ... vi börjar bara inse den fulla potentialen av denna levande drog."

Image Credit:  labden / Shutterstock.com

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Fordon / elbilar, Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• BlockOffsets. Modernisera miljökompensation ägande. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2023/07/28/the-living-drug-car-t-is-evolving-beyond-just-treating-cancer/