Djup hjärnstimulering (DBS), där elektroder implanterade i hjärnan levererar elektriska impulser till specifika mål, är en effektiv klinisk behandling för flera neurologiska tillstånd. DBS används för närvarande för att behandla rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom, essentiell tremor och dystoni, samt tillstånd som epilepsi och tvångssyndrom. Behandlingen kräver emellertid hjärnkirurgi för att sätta in stimuleringselektroderna, med potential att orsaka många biverkningar.
För att ta bort behovet av invasiv kirurgi, forskare från Pohang University of Science and Technology (POSTECH) i Korea utvecklar en icke-invasiv neural stimuleringsstrategi baserad på piezoelektriska nanopartiklar. Nanopartiklarna har två funktioner – övergående öppning av blod-hjärnbarriären (BBB) och stimulering av frisättningen av dopamin – båda kontrollerade av externt applicerat fokuserat ultraljud.
Piezoelektriska nanopartiklar är av intresse som neurala stimulatorer eftersom de som svar på externa stimuli – såsom ultraljud, till exempel – deformerar och matar ut likström. Forskarna föreslår att denna ström sedan skulle kunna användas för att stimulera dopaminerga nervceller att frigöra signalsubstanser.
En viktig utmaning är att leverera nanopartiklarna till hjärnan, specifikt hur man får dem över BBB. För att uppnå detta vände sig forskarna till kväveoxid (NO), en mycket reaktiv molekyl som visar potential för BBB-avbrott. De designade ett multifunktionellt system, beskrivet i Naturbiomedicinsk teknik, innefattande en bariumtitanat-nanopartikel belagd med NO-frisättande BNN6 och polydopamin (pDA). Som svar på ultraljud bör dessa nanopartiklar generera både NO och likström.
För att testa deras tillvägagångssätt, huvudförfattare Vann Jong Kim och kollegor undersökte först nanopartiklarnas förmåga att frigöra NO. Som svar på 5 s av högintensivt fokuserat ultraljud (HIFU), släppte nanopartiklarna omedelbart NO. De utvärderade också det piezoelektriska beteendet med hjälp av en patch-clamp set-up. Medan lösningsmedel utan pDA-belagda nanopartiklar inte uppvisade några strömspikar, i närvaro av nanopartiklarna sågs distinkta strömspikar med intensiteter proportionella mot ultraljudsintensiteten.
DBS antas att elektriskt stimulera nervsystemet genom att öppna Ca2+ kanaler av närliggande neuroner och accelererar sedan signalsubstansfrisättning vid synapsen. För att undersöka om nanopartikelgenererad ström kunde ge liknande neural stimulering, övervakade teamet Ca2+ dynamik hos neuronliknande celler. Intracellulär Ca2+ koncentrationen ökade signifikant i celler som fick både nanopartiklar och ultraljud, medan antingen ultraljud eller enbart nanopartiklar inte hade någon effekt.
Celler behandlade med ultraljudsstimulerade nanopartiklar genererade också en ökad extracellulär koncentration av dopamin, vilket indikerar Ca.2+ inflödesmedierad frisättning av neurotransmittorer. Återigen sågs ingen signifikant förändring med varken ultraljud eller enbart nanopartiklar. Tester med icke-piezoelektriska nanopartiklar visade obetydliga förändringar i Ca2+ influx och neurotransmittorfrisättning, vilket indikerar att dessa effekter uppstår främst som svar på piezoelektrisk stimulering.
Forskarna utförde sedan en serie av in vivo- studier. För att undersöka NO-medierad BBB-öppning injicerade de möss intravenöst med NO-frisättande piezoelektriska nanopartiklar och applicerade sedan HIFU på riktade hjärnplatser under ultraljudsledning.
Två timmar efter injektion avslöjade transmissionselektronmikroskopi signifikant högre mängder av nanopartiklar som ackumulerats inuti djurens hjärnor jämfört med kontrollgrupper, vilket visar att frisättningen av NO tillfälligt störde de täta korsningarna i BBB. Forskarna visade också att 2 timmar efter HIFU-applicering var BBB inte längre permeabel, vilket bekräftar att den NO-medierade BBB-avbrottet bara är tillfälligt.
Slutligen utvärderade teamet de terapeutiska effekterna av nanopartiklarna med hjälp av en musmodell av Parkinsons sjukdom. Möss injicerades med nanopartiklar följt av flera appliceringar av HIFU vid subthalamuskärnan (den amerikanska Food and Drug Administration-godkända DBS-målplatsen) för att återställa dopaminnivåerna i hjärnan.
DBS med hjälp av ultraljudsdrivna nanopartiklar förbättrade djurens beteendefunktioner, inklusive motorisk koordination och rörelseaktivitet. Mössen visade en gradvis förbättring av motorisk funktion med daglig HIFU-stimulering under 10 dagar, med rörelseaktiviteten nästan återställd dag 16. Teamet antar att de piezoelektriska nanopartiklarna inducerade neurotransmittorfrisättning, vilket avsevärt lindrade symptomen på Parkinsons sjukdom utan att orsaka någon signifikant toxicitet .
Personlig hjärnstimulering kan behandla obehandlad depression
"Vi hoppas att ultraljudskänsliga NO-frisättande piezoelektriska nanopartiklar kan vidareutvecklas till minimalt invasiva terapeutiska metoder för behandling av neurodegenerativa sjukdomar", avslutar de.
Gruppen använder nu grundläggande studier för att fastställa de underliggande mekanismerna för NO-medierad BBB-öppning. "Vi utvecklar också nästa generations NO-modulerande material för att maximera deras kliniska användning samtidigt som de minimerar deras oönskade biverkningar", förklarar första författaren Taejeong Kim.
