人类气味感受器的工作原理终于揭晓

研究人员首次确定了人类嗅觉受体如何捕获空气中的气味分子，这是触发我们嗅觉的关键化学事件。

无论是玫瑰还是香草、香烟还是汽油，每一种气味都始于自由漂浮的气味分子，这些分子会锁在鼻子的感受器上。 许多这样的结合产生了我们喜欢、厌恶或容忍的气味的感知。 因此，研究人员想详细了解气味传感器如何检测和响应气味分子。 然而，直到现在，人类的嗅觉感受器一直拒绝将它们如何工作的细节形象化。

在一个 最近的一篇文章 发表于 自然, 一组研究人员描绘了其中一个受体在保持其采石场的行为中难以捉摸的三维结构，这种化合物有助于瑞士奶酪的香气和体味。

“几十年来，人们一直对嗅觉受体的实际结构感到困惑，”说 迈克尔·施穆克，他在英国赫特福德郡大学使用化学信息学研究嗅觉。 Schmuker 没有参与这项研究，他将其描述为“真正的突破”。

他和其他研究我们嗅觉的人说，报告的结构代表了朝着更好地理解鼻子和大脑如何共同从空气中的化学物质中绞出食物腐烂警告、唤起童年记忆、帮助我们寻找伴侣和为其他重要事物提供服务的感觉迈出的一步功能。

鼻子检测到的化学物质的复杂性使得嗅觉特别难以解释。 研究人员认为，人类的鼻子拥有大约 400 种嗅觉感受器，它们的任务是检测数量多得多的有气味的“挥发物”，这些分子很容易蒸发，从三原子、闻起来有臭鸡蛋味的硫化氢到更大的，麝香麝香酮。 (最近的一项估计 将可能带有气味的化合物的数量估计为 40 亿或更多。）

“在我看来，嗅觉最令人惊奇的事情之一就是我们能够检测和区分如此广泛的挥发性物质，”说 松波宏明，杜克大学的嗅觉研究员，也是这项新研究的作者。

该法夹缝中

位于鼻子神经元表面的嗅觉感受器在捕捉到气味分子时会改变形状。 这种重新配置促使神经元向大脑的气味处理部分发送信号。 长期以来，研究人员一直试图详细了解受体和气味分子之间的相互作用是如何发挥作用的。

A 研究发表在2021 让他们瞥见了昆虫的这一过程：洛克菲勒大学的一个小组确定了跳跃的刚尾动物中嗅觉受体的结构，以及受体识别具有不同化学分子的能力的基础。 然而，这一发现并没有告诉研究人员很多关于人类嗅觉的信息，因为昆虫嗅觉受体的工作原理与我们的嗅觉受体根本不同。

人类嗅觉受体属于一个巨大的蛋白质家族，称为 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。 这些蛋白质位于细胞膜内，通过检测从光到激素的各种刺激，为大量生理过程做出贡献。

在过去的二十年里，研究人员已经确定了数量不断增加的 GPCR 的详细结构——但还没有确定其中的嗅觉受体。 为了获得足够的受体用于这些研究，研究人员必须在培养的细胞中生产它们。 然而，嗅觉受体在嗅觉神经元（它们的自然栖息地）之外生长时通常会拒绝正常成熟。

为了克服这个问题，Matsunami 和 克莱尔·德·马奇曾是 Matsunami 实验室的助理研究员，开始探索 遗传改变嗅觉受体 使它们更稳定，更容易在其他细胞中生长。 他们联手与 阿什什·曼格里克，加州大学旧金山分校的生物化学家，以及 克里斯蒂安·比勒斯伯勒，Manglik实验室的资深科学家。

尽管这项工作正在取得进展，但该团队决定再试一次提取天然受体。 “它可能会像其他人一样失败，”Manglik 回忆道。 “[但是]我们无论如何都应该尝试一下。”

他们通过选择一种气味受体 OR51E2 来提高他们的几率，这种气味受体也存在于鼻子之外——肠道、肾脏、前列腺和其他器官中。 通过 Billesbølle 的精心努力，他们设法获得了足够的 OR51E2 进行研究。 然后，他们将受体暴露于一种他们知道它检测到的气味分子：丙酸，一种通过发酵产生的短链脂肪酸。

为了生成受体和丙酸盐锁定在一起的详细图像，这种相互作用会触发感觉神经元放电，他们使用了冷冻电子显微镜，这是一种先进的成像技术，可以捕捉迅速冷冻的蛋白质的快照。

该团队发现，在互锁分子的结构中，OR51E2 将丙酸盐困在一个小口袋中。 当他们扩大口袋时，受体失去了对丙酸盐和通常激活它的另一种小分子的大部分敏感性。 经过调整的受体更喜欢较大的气味分子，这证实了结合口袋的大小和化学性质可以调节受体，使其仅检测一小部分分子。

结构分析还发现受体顶部有一个小而灵活的环，一旦气味分子结合在其中，它就会像盖子一样锁定在口袋上。 根据 Manglik 的说法，这一发现表明这种高度可变的循环片段可能有助于我们检测不同化学物质的能力。

气味的潜在逻辑

OR51E2 可能还有其他秘密要分享。 研究人员说，虽然这项研究的重点是容纳丙酸盐的口袋，但该受体可能拥有其他结合位点，用于其他气味，或者它可能在鼻子外的组织中遇到的化学信号。

此外，显微镜图像仅显示静态结构，但这些受体实际上是动态的，说 纳加拉詹韦德希，希望之城贝克曼研究所的计算化学家，也参与了这项研究。 她的团队使用计算机模拟来可视化 OR51E2 在未冻结时可能如何移动。

对于搬到法国国家科学研究中心的德马奇来说，OR51E2 的图谱将多年的猜测变成了现实。 她指出，在她的整个职业生涯中，她一直在研究气味受体的理论模型：这些新发现是“当我研究这些理论模型时，我第一次得到了我想知道的一切的答案，”她说。

Matsunami 说，其他人类嗅觉受体，尤其是与 OR51E2 密切相关的那些，可能具有类似的功能。 他和其他研究人员将功能结构的识别视为理解指导我们嗅觉运作的基本逻辑的一步。

但他们还有很长的路要走。 科学家们充其量只知道哪些分子只能激活大约四分之一的人类嗅觉受体。

不过，有了更多类似 OR51E2 的结构，就有可能打开嗅觉的生物黑匣子，说 乔尔大陆，莫内尔化学感官中心的嗅觉神经科学家，他没有参与这项新研究。 随着对嗅觉神经编码工作原理的更多了解，“希望现在我们能够 制作自信的模特 关于什么气味会与给定的受体结合，”他说。

然而，受体如何选择性地对空气中的化学物质做出反应的问题只是更大的气味难题的一部分。 为了充分理解这种感觉，研究人员还需要弄清楚大脑如何将传入的有关受体活动的信息转化为感知，说 马特·沃乔维亚克，犹他大学的嗅觉神经科学家，他没有参与这项研究。

在现实世界中，我们闻到的几乎所有东西都含有多种浓度不同的化学物质。 “不知何故，我们在不同的情况下通常很快就能识别出这种模式，”他说。 “真正的挑战在于弄清楚：大脑是如何做到这一点的？”