Et af de længststående spørgsmål inden for biologi er, hvordan en levende ting, der starter som en fosterklat af ensartede celler, over tid forvandles til en organisme med forskelligartet væv, hver med sit eget unikke mønster og egenskaber. Svaret ville forklare, hvordan en leopard får sine pletter, en zebra får sine striber, træer får deres grene og mange flere mysterier om mønsterudvikling i biologi. I mere end et halvt århundrede har den foretrukne forklaring været en elegant model baseret på kemisk signalering foreslået af matematikeren Alan Turing, som har haft mange succeser.
Men et stigende antal videnskabsmænd formoder, at Turings teori kun er en del af historien. "Efter min mening er vi blevet blindet for, hvor bredt det skal anvendes, simpelthen på grund af dets skønhed," sagde Amy Shyer, en udviklingsbiolog ved Rockefeller University. Efter hendes opfattelse kan fysiske sammentræknings- og kompressionskræfter, der virker på celler, når de vokser og deler sig, også spille en central rolle.
Og nu har hun bevis for det. I en papir udgivet i Cell i maj, Shyer, hendes co-senior forfatter og udviklingsbiolog Alan Rodrigues og deres kolleger viste, at mekaniske kræfter kunne få embryonal kyllingeskind til at skabe follikler til vækst af fjer. Ligesom overfladespænding kan trække vand ind i sfæriske perler på en glasoverflade, så kan de fysiske spændinger i et embryo også opbygge mønstre, der styrer vækst og genaktivitet i udviklende væv.
Efterhånden som en organisme vokser og udvikler sig, trækker og skubber cellerne i dens væv på hinanden og på det understøttende proteinstillads (ekstracellulær matrix), som de er indviklet forbundet med. Nogle forskere har mistænkt, at disse kræfter, kombineret med ændringer i tryk og stivhed af cellerne, kan styre dannelsen af komplicerede mønstre. Indtil nu har ingen undersøgelser dog været i stand til at skille effekten af disse fysiske kræfter fra den kemiske gryderet, hvori de simrer.
Trækker et mønster ud
I laboratoriet for morfogenese på Rockefeller University, som de i fællesskab leder, fjernede Shyer og Rodrigues huden fra et kyllingeembryo og sønderdelte vævet for at trække cellerne fra hinanden. Derefter anbragte de en dråbe af celleopløsningen i en petriskål og lod den vokse i kultur. De så på, hvordan hudcellerne organiserede sig selv til en ring på gulvet i skålen - som en 2-D-version af den kugle af celler, som embryoet normalt bliver til. Pulserende og kontraherende trak cellerne på kollagenfibre i den ekstracellulære matrix, som de samlede omkring sig selv. I løbet af 48 timer roterede fibrene gradvist, klumpede sig sammen og skubbede derefter hinanden fra hinanden og dannede celleklaser, der ville blive til fjerfollikler.
"Dette var sådan en ren, enkel eksperimentel opsætning, hvor man kunne se et smukt mønster komme ud og kontrollere det kvantitativt," sagde Brian Camley, en biofysiker ved Johns Hopkins University, som ikke var involveret i undersøgelsen.
Senere, ved at justere hastigheden af cellekontraktion og andre variabler, viste forskerne, at fysisk spænding i den embryonale masse direkte påvirkede mønsteret. "Jeg tror, den største overraskelse var den måde, cellerne interagerede med den ekstracellulære matrix på denne meget dynamiske måde for at skabe disse mønstre," sagde Rodrigues. "Vi indså, at det er en gensidig dans mellem de to."
"Dette tyder på, at kontraktilitet kunne være tilstrækkelig til at drive mønsterdannelse," sagde Camley. "Det er en virkelig ny vigtig brik."
Mekanik først, gener senere?
Matematikeren D'Arcy Wentworth Thompson foreslog, at fysiske kræfter kunne styre udviklingen helt tilbage i 1917. I sin bog Om vækst og form, Thompson beskrev, hvordan vridningskræfter styrer dannelsen af horn og tænder, hvordan æg og andre hule strukturer opstår, og endda lighederne mellem vandmænd og væskedråber.
Men Thompsons ideer blev senere formørket af Turings forklaring, som lettere koblede sig på den nye forståelse af gener. I et papir fra 1952, "The Chemical Basis of Morphogenesis", udgivet to år før hans død, foreslog Turing, at mønstre som pletter, striber og endda de skulpturelle former af knogler i skelettet var resultatet af en hvirvlende gradient af kemikalier kaldet morphogener, der interageret med hinanden, da de diffunderede ujævnt gennem cellerne. Som et molekylært plan, ville morfogenerne starte genetiske programmer, der fik fingre, rækker af tænder eller andre dele til at udvikle sig.
Turings teori var elsket blandt biologer for dens enkelhed, og den blev hurtigt en kerne i udviklingsbiologien. "Der er stadig et stærkt molekylært og genetisk syn på de fleste mekanismer i biologi," sagde Rodrigues.
Men der manglede noget i den løsning. Hvis kemiske morphogener driver udviklingen, sagde Shyer, så burde videnskabsmænd være i stand til at vise, at det ene går forud for det andet - først kommer kemikalierne, derefter mønsteret.
Hun og Rodrigues var aldrig i stand til at vise dette i laboratoriet. I 2017 tog de små skiver af kyllingeembryohud og fulgte nøje med, mens vævet klumpes sammen som forberedelse til at danne en follikel. I mellemtiden sporede de aktiveringen af generne involveret i follikeldannelse. Det, de fandt, var, at genekspression skete omkring samme tid, som cellerne samlede sig - men ikke før.
"I stedet for 'genekspression først, så mekanik senere', var det ligesom mekanik, der genererede disse former," sagde Shyer. Senere viste de, at selv fjernelse af nogle af de genregulerende kemikalier ikke forstyrrede processen. "Det åbnede en dør for at sige, 'Hey, noget andet kan være på vej her'," sagde hun.
Biologiens aktive bløde stof
Shyer og Rodrigues håber, at deres arbejde og fremtidige undersøgelser vil hjælpe med at belyse fysikkens rolle og dens samspil med kemikalier og gener under udviklingen.
"Vi er klar over, at al den molekylære genekspression, signalering og produktionen af kræfter i cellebevægelser bare er uløseligt forbundet med hinanden," sagde Edwin Munro, en molekylærbiolog ved University of Chicago, som ikke var involveret i undersøgelsen.
Munro mener, at den ekstracellulære matrixs rolle er vigtigere, end forskere i øjeblikket er klar over, selvom anerkendelsen af dens mere centrale rolle i udviklingen er ved at opbygge. Nyere forskning har knyttet kræfter i den ekstracellulære matrix til udviklingen af f.eks. frugtflueæg.
Rodrigues var enig. "Det er som om cellerne og den ekstracellulære matrix danner et materiale i sig selv," sagde han. Han beskriver denne kobling af kontraktile celler og ekstracellulær matrix som "aktivt blødt stof" og mener, at det peger på en ny måde at tænke på reguleringen af embryonal udvikling, der sker gennem ekstracellulære kræfter. I fremtidigt arbejde håber han og Shyer at belyse flere detaljer om fysiske kræfter under udvikling og at fusionere dem med det molekylære synspunkt.
"Vi plejede at tro, at hvis vi bare studerede genomet med mere og mere dybde og stringens, ville alt dette være klart," sagde Shyer, men "svarene på de vigtige spørgsmål er måske ikke på niveauet af genomet." Engang så det ud til, at udviklingsbeslutninger blev truffet gennem samspillet mellem gener og deres produkter i celler, men den nye sandhed er, at "beslutningstagningen kan foregå uden for cellen, gennem cellernes fysiske interaktioner med hinanden."
