سلول های جنینی الگوهایی را برای رشد با فشار دادن و کشیدن تعیین می کنند

یکی از طولانی‌ترین پرسش‌ها در زیست‌شناسی این است که چگونه یک موجود زنده که به‌عنوان یک حباب جنینی از سلول‌های یکنواخت شروع می‌شود، در طول زمان به ارگانیسمی با بافت‌های متنوع تبدیل می‌شود که هر کدام دارای الگو و ویژگی‌های منحصربه‌فرد خود هستند. پاسخ می‌تواند توضیح دهد که چگونه یک پلنگ لکه‌هایش را می‌گیرد، یک گورخر راه‌راه‌هایش را پیدا می‌کند، درخت‌ها شاخه‌هایشان را می‌گیرند و بسیاری از اسرار دیگر از توسعه الگو در زیست‌شناسی. برای بیش از نیم قرن، توضیح مطلوب بوده است یک مدل شیک بر اساس سیگنالینگ شیمیایی پیشنهاد شده توسط ریاضیدان آلن تورینگ، که داشته است موفقیت های زیادی.

اما تعداد فزاینده‌ای از دانشمندان گمان می‌کنند که نظریه تورینگ تنها بخشی از داستان است. گفت: «به نظر من، ما از اینکه چقدر باید به طور گسترده از آن استفاده شود، صرفاً به دلیل زیبایی آن، کور شده ایم امی شایر، زیست شناس رشدی در دانشگاه راکفلر. به نظر او، نیروهای فیزیکی انقباض و فشردگی که بر روی سلول‌ها در حین رشد و تقسیم عمل می‌کنند نیز می‌توانند نقش اصلی را ایفا کنند.

و اکنون او مدرکی برای آن دارد. در یک مقاله منتشر شده در سلول در ماه می، شایر، نویسنده ارشد و همکار زیست شناس رشدی او آلن رودریگز و همکارانشان نشان دادند که نیروهای مکانیکی می توانند پوست مرغ جنینی را وادار کنند تا فولیکول هایی برای رشد پرها ایجاد کند. همانطور که کشش سطحی می تواند آب را به دانه های کروی روی سطح شیشه ای بکشد، تنش های فیزیکی درون جنین نیز می تواند الگوهایی را ایجاد کند که رشد و فعالیت ژن را در بافت های در حال رشد هدایت می کند.

با رشد و نمو یک ارگانیسم، سلول‌های بافت‌های آن به یکدیگر و روی داربست پروتئینی حمایت‌کننده (ماتریکس خارج سلولی) که به طور پیچیده به آن متصل هستند، می‌کشند و فشار می‌آورند. برخی از محققان مشکوک شده اند که این نیروها همراه با تغییراتی در فشار و سفتی سلول ها، ممکن است شکل گیری الگوهای پیچیده را هدایت کند. با این حال، تا به حال، هیچ مطالعه‌ای نتوانسته بود تأثیر این نیروهای فیزیکی را از خورش شیمیایی که در آن می‌جوشند، متمایز کند.

بیرون کشیدن یک الگو

در آزمایشگاه مورفوژنز در دانشگاه راکفلر که به طور مشترک رهبری می کنند، شایر و رودریگز پوست جنین مرغ را جدا کردند و بافت را متلاشی کردند تا سلول ها را از هم جدا کنند. سپس قطره ای از محلول سلولی را در ظرف پتری ریختند و اجازه دادند در کشت رشد کند. آن‌ها مشاهده کردند که سلول‌های پوست به شکل حلقه‌ای در کف ظرف خود سازماندهی می‌شوند - مانند یک نسخه دو بعدی از گلوله سلولی که جنین معمولاً به آن تبدیل می‌شود. سلول‌ها با ضربان و انقباض فیبرهای کلاژن را در ماتریکس خارج سلولی که در اطراف خود جمع می‌کردند می‌کشیدند. در طی 2 ساعت، الیاف به تدریج چرخیدند، به هم پیوستند و سپس یکدیگر را از هم جدا کردند و دسته‌هایی از سلول‌ها را تشکیل دادند که تبدیل به فولیکول‌های پر می‌شدند.

گفت: «این یک راه‌اندازی آزمایشی ساده و تمیز بود، جایی که می‌توانستید یک الگوی زیبا را ببینید و از نظر کمی آن را کنترل کنید.» برایان کاملی، بیوفیزیکدان دانشگاه جان هاپکینز که در این مطالعه شرکت نداشت.

بعداً، با تعدیل سرعت انقباض سلولی و سایر متغیرها، محققان نشان دادند که تنش فیزیکی در توده جنینی به طور مستقیم بر الگو تأثیر می گذارد. رودریگز گفت: "من فکر می کنم بزرگترین شگفتی نحوه تعامل سلول ها با ماتریکس خارج سلولی به این روش بسیار پویا بود تا این الگوها را ایجاد کنند." ما متوجه شدیم که این یک رقص متقابل بین این دو است.

کملی گفت: "این نشان می دهد که انقباض می تواند برای ایجاد الگو کافی باشد." "این یک قطعه ضروری واقعا جدید است."

اول مکانیک، بعد ژن؟

ریاضیدان D'Arcy Wentworth Thompson پیشنهاد کرد که نیروهای فیزیکی ممکن است در سال 1917 توسعه را هدایت کنند. در کتاب خود در مورد رشد و شکلتامپسون توضیح داد که چگونه نیروهای پیچشی تشکیل شاخ و دندان را کنترل می کنند، چگونه تخم ها و دیگر ساختارهای توخالی ظاهر می شوند و حتی شباهت های بین چتر دریایی و قطرات مایع.

اما ایده‌های تامپسون بعداً با توضیح تورینگ، که آسان‌تر به درک نوظهور ژن‌ها مرتبط بود، تحت‌الشعاع قرار گرفت. تورینگ در مقاله‌ای در سال 1952 با عنوان «پایه‌های شیمیایی مورفوژنز» که دو سال قبل از مرگش منتشر شد، پیشنهاد کرد که الگوهایی مانند لکه‌ها، راه‌راه‌ها و حتی شکل‌های تراشیده شده استخوان‌ها در اسکلت، نتیجه یک گرادیان چرخشی از مواد شیمیایی به نام مورفوژن‌ها هستند. با یکدیگر تعامل داشتند زیرا به طور ناموزون در سراسر سلول ها پخش شدند. مورفوژن‌ها که به‌عنوان یک طرح مولکولی عمل می‌کنند، برنامه‌های ژنتیکی را که باعث رشد انگشتان، ردیف دندان‌ها یا سایر قسمت‌ها می‌شود، تحت تأثیر قرار می‌دهند.

نظریه تورینگ به دلیل سادگی در بین زیست شناسان محبوب بود و به زودی به یک اصل اصلی زیست شناسی رشد تبدیل شد. رودریگز گفت: «هنوز یک دیدگاه مولکولی و ژنتیکی قوی از بیشتر مکانیسم‌های زیست‌شناسی وجود دارد.

اما چیزی از آن راه حل گم شده بود. شایر گفت، اگر مورفوژن های شیمیایی باعث توسعه می شوند، دانشمندان باید بتوانند نشان دهند که یکی مقدم بر دیگری است - ابتدا مواد شیمیایی و سپس الگوی مورد نظر.

او و رودریگز هرگز نتوانستند این را در آزمایشگاه نشان دهند. در سال 2017، آن‌ها برش‌های کوچکی از پوست جنین مرغ برداشتند و از نزدیک مشاهده کردند که بافت در حال آماده‌سازی برای تشکیل فولیکول است. در همین حال، آنها فعال شدن ژن های دخیل در تشکیل فولیکول را دنبال کردند. چیزی که آنها دریافتند این بود که بیان ژن تقریباً همزمان با جمع شدن سلولها اتفاق افتاد - اما نه قبل از آن.

شایر می‌گوید: «به جای «اول بیان ژن، سپس مکانیک»، به نوعی شبیه مکانیک بود که این اشکال را ایجاد می‌کرد. بعدها، آنها نشان دادند که حتی حذف برخی از مواد شیمیایی تنظیم کننده ژن، این روند را مختل نمی کند. او گفت: «این دری را برای گفتن باز کرد: «هی، ممکن است اتفاق دیگری در اینجا بیفتد».

ماده نرم فعال زیست شناسی

شایر و رودریگز امیدوارند که کار و تحقیقات آینده آنها به روشن شدن نقش فیزیک و تعامل آن با مواد شیمیایی و ژن ها در طول توسعه کمک کند.

ما متوجه شده ایم که تمام بیان ژن مولکولی، سیگنال دهی و تولید نیرو در حرکت سلولی به طور جدایی ناپذیری با یکدیگر جفت شده اند. ادوین مونرو، یک زیست شناس مولکولی در دانشگاه شیکاگو که در این مطالعه شرکت نداشت.

مونرو فکر می‌کند که نقش ماتریکس خارج سلولی مهم‌تر از آن چیزی است که دانشمندان در حال حاضر تصور می‌کنند، اگرچه شناخت نقش اصلی آن در توسعه در حال ایجاد است. به عنوان مثال، تحقیقات اخیر نیروهای موجود در ماتریکس خارج سلولی را با رشد تخم مگس میوه مرتبط کرده است.

رودریگز موافقت کرد. او گفت: «مانند سلول‌ها و ماتریکس خارج سلولی به خودی خود یک ماده را تشکیل می‌دهند. او این جفت شدن سلول های انقباضی و ماتریکس خارج سلولی را به عنوان "ماده نرم فعال" توصیف می کند و فکر می کند که به روش جدیدی از تفکر در مورد تنظیم رشد جنینی اشاره می کند که از طریق نیروهای خارج سلولی اتفاق می افتد. در کار آینده، او و شایر امیدوارند جزئیات بیشتری از نیروهای فیزیکی در حال توسعه را روشن کنند و آنها را با دیدگاه مولکولی ادغام کنند.

شایر می‌گوید: «ما قبلاً فکر می‌کردیم اگر فقط ژنوم را با عمق و دقت بیشتر و بیشتر مطالعه کنیم، همه اینها روشن می‌شد، اما «پاسخ به سؤالات مهم ممکن است در سطح ژنوم نباشد». زمانی به نظر می رسید که تصمیمات رشدی از طریق فعل و انفعال ژن ها و محصولات آنها در سلول ها گرفته می شود، اما حقیقت در حال ظهور این است که "تصمیم گیری می تواند در خارج از سلول، از طریق تعامل فیزیکی سلول ها با یکدیگر اتفاق بیفتد."