L'espressione genica è strettamente regolata, con molti geni che esibiscono un silenziamento specifico delle cellule quando il loro prodotto proteico interrompe la normale funzione cellulare. Gli elementi non codificanti controllano in gran parte questo silenziamento e la loro interruzione potrebbe causare malattie umane.
Una regione del genoma che ha ricevuto poca attenzione nella genetica medica è diventata la fonte di una malattia rara. Un gruppo al Università di Exeter ha scoperto alterazioni genetiche in un'area che regola la funzione del genoma attivando o disattivando i geni. Di conseguenza, hanno trovato una chiave che potrebbe aiutare a identificare ulteriori cause di malattie non comuni.
Questa ricerca è un esempio molto insolito di una malattia causata da mutazioni oltre l'esoma, l'area del genoma che codifica per i geni. Per la prima volta è stato riscontrato che un gene chiamato HK1 che normalmente non ha alcun ruolo nel tessuto corporeo rilevante, in questo caso il pancreas, è influenzato da alterazioni.
La ricerca degli scienziati per una causa genetica di Iperinsulinismo congenito ha intrapreso un percorso più complesso. Contrariamente al diabete, questa condizione provoca la secrezione eccessiva di insulina da parte del pancreas dei bambini. I bambini possono nascere molto grandi e avere problemi di ipoglicemia. Se la malattia non viene trattata adeguatamente, il cervello potrebbe esaurire i nutrienti essenziali, con conseguente difficoltà di apprendimento o addirittura la morte.
Il team guidato dalla dott.ssa Sarah Flanagan dell'Università di Exeter ha fornito risposte e ha aperto un nuovo modo di indagare sulle cause di molte malattie rare sfuggenti.
Il dottor Flanagan ha spiegato: “Abbiamo lottato per determinare cosa sta succedendo in questo 50 percento di bambini senza una causa genetica nota di iperinsulinismo congenito. Abbiamo cercato difetti nei geni per anni, ma è rimasto frustrantemente sfuggente".
Gli scienziati hanno utilizzato una tecnologia avanzata per sequenziare i genomi di 17 individui affetti da iperinsulinismo congenito. Hanno scoperto che le varianti genetiche che stavano causando la malattia non si verificavano all'interno di una proteina ma all'interno di un "interruttore regolatorio", che è importante per attivare e disattivare una proteina nel pancreas.
Ai pazienti con iperinsulinismo congenito è stato attivato l'HK1 del pancreas a causa di variazioni genetiche. Normalmente, il pancreas disattiva il gene che provoca la generazione di insulina anche quando i livelli di zucchero nel sangue sono bassi. Tuttavia, gli scienziati hanno scoperto che era attivo, il che significava che stava cercando di abbassare la glicemia a livelli rischiosi. Questa idea è stata supportata dall'esame di una raccolta speciale di tessuto pancreatico.
Dott. Flanagan disse, “È incredibilmente importante essere in grado di fornire risposte ai genitori che desideravano disperatamente conoscere la causa della condizione del loro bambino. Ora che le varianti HK1 sono state scoperte, il sequenziamento di routine del genoma nei bambini malati sarebbe il metodo perfetto per rilevarle alla diagnosi clinica, consentendo risultati migliori. Questi risultati aprono anche la strada a un trattamento migliore di questa condizione con lo sviluppo di farmaci che inibiscono HK1 e conseguente produzione di insulina, essendo una possibilità concreta”.
“Ancora più eccitante è il potenziale di questo approccio per sbloccare le cause di altre condizioni genetiche. Ora sappiamo che dobbiamo esaminare l'intero genoma per trovare cambiamenti genetici che potrebbero influenzare i cambiamenti regolatori. Dobbiamo concentrarci sulle proteine disattivate nel tessuto dell'organo rilevante per la malattia e studiare come e perché vengono disattivate. Questo approccio potrebbe far progredire rapidamente la genetica e fornire risposte e trattamenti migliori".
Riferimento della Gazzetta:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Le varianti non codificanti che interrompono un elemento regolatorio tessuto-specifico in HK1 causano iperinsulinismo congenito. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
