Het “CaV2.2”-kanaal, een van de spanningsafhankelijke calciumkanalen die de instroom van calciumionen regelen en tot expressie wordt gebracht op het axonuiteinde van zenuwcellen om de productie van neurotransmitters te controleren, is cruciaal voor de signaaloverdracht tussen zenuwcellen. Psychische stoornissen zoals bipolaire stoornis, schizofrenie, autisme, epilepsie en chronische pijn zijn in verband gebracht met problemen met de CaV2.2-activiteitsregulatie.
Fosfolipiden zijn de bouwstenen van de celmembraan. Het is algemeen bekend dat het fosfolipide PIP2 cruciaal is voor de functie van spanningsafhankelijke calciumkanalen. Het exacte mechanisme waarmee PIP2 de calciumkanaalfunctie controleert, is echter niet vastgesteld vanwege de ingewikkelde structuur waarin verschillende subeenheden zijn gebonden.
Het onderzoeksteam van professor Suh Byung-chang bij de afdeling Hersenwetenschappen, DGIST, identificeerde het regulatiemechanisme van calciumkanalen, die essentieel zijn voor de signaaloverdracht tussen zenuwcellen. Ze bestudeerden het moleculaire mechanisme van PIP2 met betrekking tot de activering van verschillende receptoren en ionkanalen.
Wetenschappers hebben in het bijzonder aangetoond dat de gevoeligheid van het spanningsafhankelijke calciumkanaal voor PIP2 afhangt van de mate waarin de hulpsubeenheid, bekend als de 2-eenheid, aan het celmembraan is gehecht.
Deze onderzoeken dienden als basis voor deze studie, waarin werd getracht het fundamentele mechanisme te bepalen waarmee PIP2 de CaV2.2-activiteit op verschillende manieren reguleert, afhankelijk van of de 2-eenheid fysiek of moleculair verbonden is met het celmembraan. Het onderzoeksteam gebruikte genetische recombinatie om verschillende mutantmodellen van CaV2.2-kanalen en twee eenheden te ontwikkelen, die vervolgens werden geverifieerd met elektrofysiologische methoden.
Als resultaat werd ontdekt dat PIP2 zich bindt aan de 'I-II-lus', waaraan β2-eenheden binden, in respectievelijk het CaV2.2-kanaal en aan 'S4II', een van de spanningsdetecterende domeinen, om de activiteit te reguleren. van het kanaal. Bovendien werd gevonden dat de binding van PIP2 aan de I-II-lus wordt bepaald afhankelijk van het feit of de β2-eenheid aan het celmembraan bindt, waardoor de activiteit van CaV2.2 wordt gereguleerd.
Bovendien werd bevestigd dat de activiteit van CaV2.2 in realtime kan worden gereguleerd door een systeem te ontwikkelen dat de binding van PIP2 aan de I-II-lus van CaV2.2 kunstmatig kan controleren door toepassing van een β2-eenheid.
Wetenschappers bekend, “Het resultaat identificeerde een nieuw actiemechanisme voor CaV2.2-kanaalactiviteit, dat een cruciale rol speelt bij de signaaloverdracht tussen zenuwcellen. Er wordt verwacht dat het in de toekomst een belangrijke aanwijzing zal opleveren voor de behandeling van psychische stoornissen, zoals autisme, bipolaire stoornis en schizofrenie, en van dodelijke neurologische ziekten, zoals epilepsie en chronische pijn.”
Journal Reference:
- Cheon-Gyu Park, Wookyung Yu, Byung-Chang Suh, Moleculaire basis van de PIP2-afhankelijke regulatie van het CaV2.2-kanaal en de modulatie ervan door CaV β-subeenheden. eLife DOI: 10.7554 / eLife.69500
