Du är på ditt livs semester i Kenya, korsar savannen på safari, med reseguiden som pekar ut elefanter till höger om dig och lejon till vänster. År senare går du in i en blomsteraffär i din hemstad och luktar på något som liknar blommorna på sjakalbärsträden som prickade landskapet. När du blundar försvinner butiken och du är tillbaka i Land Rover. Andas in djupt och ler åt det glada minnet.
Låt oss nu spola tillbaka. Du är på ditt livs semester i Kenya, korsar savannen på safari, med reseguiden som pekar ut elefanter till höger om dig och lejon till vänster. Från ögonvrån ser du en noshörning som följer efter fordonet. Plötsligt sprintar det mot dig och reseledaren skriker till föraren att slå på gasen. Med din adrenalinet på topp tänker du, "Det är så här jag kommer att dö." År senare, när du går in i en blomsteraffär, får den söta blomdoften dig att rysa.
"Din hjärna associerar i huvudsak lukten med positiva eller negativa" känslor, sa Hao Li, en postdoktor vid Salk Institute for Biological Studies i Kalifornien. Dessa känslor är inte bara kopplade till minnet; de är en del av det: Hjärnan tilldelar information en känslomässig "valens" när den kodar den, och låser in upplevelser som bra eller dåliga minnen.
Och nu vet vi hur hjärnan gör det. Som Li och hans team rapporterade nyligen in Natur, skillnaden mellan minnen som frammanar ett leende och de som framkallar en rysning fastställs av en liten peptidmolekyl som kallas neurotensin. De fann att när hjärnan bedömer nya upplevelser i ögonblicket, justerar neuroner sin frisättning av neurotensin, och den förändringen skickar den inkommande informationen längs olika nervbanor för att kodas som antingen positiva eller negativa minnen.
Upptäckten tyder på att hjärnan i sin skapande av minnen kan vara partisk mot att komma ihåg saker fruktansvärt - en evolutionär egenhet som kan ha hjälpt till att hålla våra förfäder försiktiga.
Fynden "ger oss betydande insikter om hur vi hanterar motstridiga känslor," sa Tomas Ryan, en neuroforskare vid Trinity College Dublin som inte var involverad i studien. Det "har verkligen utmanat mitt eget tänkande om hur långt vi kan driva en molekylär förståelse av hjärnkretsar."
Det öppnar också möjligheter att undersöka den biologiska grunden för ångest, beroende och andra neuropsykiatriska tillstånd som ibland kan uppstå när sammanbrott i mekanismen leder till "för mycket negativ bearbetning", sa Li. I teorin kan inriktning på mekanismen genom nya läkemedel vara en väg till behandling.
"Detta är verkligen en extraordinär studie" som kommer att ha en djupgående inverkan på psykiatriska koncept om rädsla och ångest, sa Wen Li, en docent vid Florida State University som studerar biologin av ångeststörningar och var inte involverad i studien.
Farliga bär
Neurovetenskapsmän är fortfarande långt ifrån att förstå exakt hur våra hjärnor kodar och minns minnen - eller glömmer dem, för den delen. Valenstilldelning ses ändå som en väsentlig del av processen för att bilda känslomässigt laddade minnen.
Hjärnans förmåga att registrera miljösignaler och upplevelser som bra eller dåliga minnen är avgörande för överlevnad. Om att äta ett bär gör oss väldigt sjuka, undviker vi instinktivt det bäret och allt som ser ut som det därefter. Om att äta ett bär ger utsökt tillfredsställelse, kanske vi söker efter mer. "För att kunna ifrågasätta om du ska närma dig eller undvika en stimulans eller ett föremål måste du veta om saken är bra eller dålig," sa Hao Li.
Minnen som kopplar samman olika idéer - som "bär" och "sjukdom" eller "njutning" - kallas associativa minnen, och de är ofta känslomässigt laddade. De bildas i en liten mandelformad del av hjärnan som kallas amygdala. Även om amygdala traditionellt är känt som hjärnans "rädsla centrum", reagerar amygdala på njutning och andra känslor också.
En del av amygdala, det basolaterala komplexet, associerar stimuli i miljön med positiva eller negativa utfall. Men det var inte klart hur det gör det förrän för några år sedan, när en grupp vid Massachusetts Institute of Technology ledd av neuroforskaren Kay Tye upptäckte att något anmärkningsvärt hände i den basolaterala amygdala hos möss, som de rapporterade i Natur i 2015 och in Neuron i 2016.
Tye och hennes team kikade in i den basolaterala amygdalan hos möss som lärde sig att associera ett ljud med antingen sockervatten eller en mild elektrisk stöt och fann att anslutningarna till en annan grupp av neuroner stärktes i varje fall. När forskarna senare spelade upp ljudet för mössen blev nervcellerna som hade stärkts av den inlärda belöningen eller bestraffningen mer aktiva, vilket visade deras inblandning i det tillhörande minnet.
Men Tyes team kunde inte säga vad som styrde informationen mot rätt grupp av neuroner. Vad fungerade som växeloperatör?
Dopamin, en signalsubstans som är känd för att vara viktig för att lära sig belöning och straff, var det självklara svaret. Men en 2019 studie visade att även om denna "må-bra"-molekyl kunde koda känslor i minnen, kunde den inte tilldela känslorna ett positivt eller negativt värde.
Så teamet började titta på generna uttryckta i de två områden där positiva och negativa minnen bildades, och resultaten vände sin uppmärksamhet mot neuropeptider, små multifunktionella proteiner som långsamt och stadigt kan stärka synaptiska kopplingar mellan neuroner. De fann att en uppsättning amygdala-neuroner hade fler receptorer för neurotensin än den andra.
Detta fynd var uppmuntrande eftersom tidigare arbete hade visat att neurotensin, en mager molekyl bara 13 aminosyror lång, är involverad i bearbetningen av belöning och straff, inklusive rädslareaktionen. Tyes team satte sig för att lära sig vad som skulle hända om de ändrade mängden neurotensin i hjärnan på möss.
Liten molekyl med en stor personlighet
Vad som följde var år av kirurgiskt och genetiskt manipulerande musneuroner och registrera de beteenden som blev resultatet. "När jag avslutade min doktorsexamen hade jag gjort minst 1,000 XNUMX operationer," sa Praneeth Namburi, en författare på båda tidningarna och ledare för 2015.
Under den tiden flyttade Tye sitt växande labb över hela landet från MIT till Salk Institute. Namburi stannade på MIT – han studerar nu hur dansare och idrottare representerar känslor i sina rörelser – och Hao Li gick med i Tyes labb som postdoc och plockade upp Namburis anteckningar. Projektet stoppades ytterligare av pandemin, men Hao Li höll det igång genom att begära status som väsentlig personal och i princip flytta in i labbet, ibland till och med sova där. "Jag vet inte hur han förblev så motiverad," sa Tye.
Forskarna visste att nervcellerna i amygdala inte gjorde neurotensin, så de var först tvungna att ta reda på varifrån peptiden kom. När de skannade hjärnan hittade de neuroner i thalamus som producerade mycket neurotensin och petade in deras långa axoner i amygdala.
Tyes team lärde sedan möss att associera en ton med antingen en godis eller en chock. De fann att neurotensinnivåerna ökade i amygdala efter belöningsinlärning och sjönk efter inlärning av straff. Genom att genetiskt förändra mössens talamusneuroner kunde de kontrollera hur och när neuronerna frigjorde neurotensin. Aktivering av neuronerna som släppte ut neurotensin i amygdala främjade belöningsinlärning, samtidigt som neurotensingenerna slog ut stärkte bestraffningsinlärningen.
De upptäckte också att tilldelningen av valenser till miljösignaler främjar aktiva beteendemässiga reaktioner på dem. När forskarna hindrade amygdala från att ta emot information om positiv eller negativ valens genom att slå ut thalamusneuronerna, var mössen långsammare att samla in belöningar; i hotfulla situationer frös mössen snarare än att springa iväg.
Så vad tyder dessa resultat på skulle hända om ditt valens-tilldelningssystem gick sönder - medan en arg noshörning laddade dig, till exempel? "Du skulle bara bry dig lite," sa Tye. Din likgiltighet i ögonblicket skulle registreras i minnet. Och om du hamnade i en liknande situation senare i livet, skulle ditt minne inte inspirera dig att snabbt försöka fly, tillade hon.
Sannolikheten för att en hel hjärnkrets skulle stängas av är dock låg, säger Jeffrey Tasker, professor vid hjärninstitutet vid Tulane University. Det är mer troligt att mutationer eller andra problem helt enkelt skulle hindra mekanismen från att fungera bra, istället för att vända valensen. "Jag skulle vara hårt pressad att se en situation där någon skulle missta en laddande tiger som en kärleksstrategi", sa han.
Hao Li höll med och noterade att hjärnan sannolikt har reservmekanismer som skulle slå in för att förstärka belöningar och straff även om det primära valenssystemet misslyckades. Detta skulle vara en intressant fråga att ta upp i framtida arbete, tillade han.
Ett sätt att studera defekter i valenssystemet, noterade Tasker, kan vara att undersöka de mycket sällsynta personer som inte rapporterar att de känner rädsla, även i situationer som rutinmässigt bedöms som skrämmande. Olika ovanliga tillstånd och skador kan ha denna effekt, till exempel Urbach-Wiethes syndrom, som kan göra att kalciumavlagringar bildas i amygdala, vilket dämpar rädslareaktionen.
Hjärnan är en pessimist
Fynden är "ganska stora när det gäller att främja vår förståelse och tänkande om rädslakretsen och amygdalas roll", sa Wen Li. Vi lär oss mer om kemikalier som neurotensin som är mindre kända än dopamin men spelar avgörande roller i hjärnan, tillade hon.
Arbetet pekar mot möjligheten att hjärnan är pessimistisk som standard, sa Hao Li. Hjärnan måste tillverka och frigöra neurotensin för att lära sig om belöningar; att lära sig om straff kräver mindre arbete.
Ytterligare bevis på denna partiskhet kommer från mössens reaktion när de först sattes i inlärningssituationer. Innan de visste om de nya associationerna skulle vara positiva eller negativa, minskade frisättningen av neurotensin från deras talamusneuroner. Forskarna spekulerar i att nya stimuli tilldelas en mer negativ valens automatiskt tills deras sammanhang är säkrare och kan förlösa dem.
"Du är mer lyhörd för negativa upplevelser jämfört med positiva upplevelser," sa Hao Li. Om du nästan blir påkörd av en bil kommer du förmodligen ihåg det väldigt länge, men om du äter något gott kommer det minnet sannolikt att blekna inom några dagar.
Ryan är mer försiktig med att utvidga sådana tolkningar till människor. "Vi har att göra med laboratoriemöss som är uppfostrade i mycket, mycket fattiga miljöer och har mycket speciell genetisk bakgrund," sade han.
Ändå, sa han, skulle det vara intressant att i framtida experiment avgöra om rädsla är det faktiska standardtillståndet för den mänskliga hjärnan - och om det varierar för olika arter, eller till och med för individer med olika livserfarenheter och stressnivåer.
Fynden är också ett bra exempel på hur integrerad hjärnan är, sade Wen Li: Amygdala behöver thalamus, och thalamus behöver sannolikt signaler från andra håll. Det skulle vara intressant att veta vilka neuroner i hjärnan som matar signaler till thalamus, sa hon.
A färsk studie som publicerades i Nature Communications fann att ett enda skräckminne kan kodas i mer än en region av hjärnan. Vilka kretsar det handlar om beror förmodligen på minnet. Till exempel är neurotensin förmodligen mindre avgörande för att koda minnen som inte har mycket känslor kopplade till sig, till exempel de "deklarativa" minnen som bildas när du lär dig ordförråd.
För Tasker var det tydliga samband som Tyes studie fann mellan en enda molekyl, en funktion och ett beteende mycket imponerande. "Det är sällsynt att hitta en en-till-en relation mellan en signal och ett beteende, eller en krets och en funktion," sa Tasker.
Neuropsykiatriska mål
Skarpheten i neurotensinets och thalamusneuronernas roll när det gäller att tilldela valens kan göra dem till idealiska mål för läkemedel som syftar till att behandla neuropsykiatriska störningar. I teorin, om du kan fixa valenstilldelningen, kanske du kan behandla sjukdomen, sa Hao Li.
Det är inte klart om terapeutiska läkemedel riktade mot neurotensin kan ändra valensen av ett redan bildat minne. Men det är hoppet, sa Namburi.
Farmakologiskt kommer detta inte att vara lätt. "Peptider är notoriskt svåra att arbeta med," sa Tasker, eftersom de inte passerar blod-hjärnbarriären som isolerar hjärnan mot främmande material och fluktuationer i blodkemin. Men det är inte omöjligt, och att utveckla riktade läkemedel är mycket dit fältet är på väg, sa han.
Vår förståelse av hur hjärnan tilldelar valens har fortfarande viktiga luckor. Det är till exempel inte klart vilka receptorer neurotensinet binder till i amygdala-neuronerna för att vända valensbrytaren. "Det kommer att störa mig tills det är fyllt," sa Tye.
För mycket är också fortfarande okänt om hur problematiska valenstilldelningar kan leda till ångest, missbruk eller depression, sa Hao Li, som nyligen utnämndes till biträdande professor vid Northwestern University och planerar att utforska några av dessa frågor vidare i sitt nya labb. Utöver neurotensin finns det många andra neuropeptider i hjärnan som är potentiella mål för interventioner, sa Hao Li. Vi vet bara inte vad de alla gör. Han är också nyfiken på att veta hur hjärnan skulle reagera på en mer tvetydig situation där det inte var klart om upplevelsen var bra eller dålig.
Dessa frågor finns kvar i Hao Lis hjärna långt efter att han packat ihop och åkt hem för natten. Nu när han vet vilket nätverk av chattiga celler i hans hjärna som driver de känslor han känner, skämtar han med vänner om att hans hjärna pumpar ut neurotensin eller håller tillbaka det som svar på alla goda eller dåliga nyheter.
"Det är uppenbart att detta är biologi, det händer alla," sa han. Det "får mig att må bättre när jag är på dåligt humör."
