Et av de lengste spørsmålene innen biologi er hvordan en levende ting som starter som en embryonal klump av ensartede celler over tid forvandles til en organisme med mangfoldig vev, hver med sitt eget unike mønster og egenskaper. Svaret vil forklare hvordan en leopard får flekkene sine, en sebra får sine striper, trær får sine grener og mange flere mysterier om mønsterutvikling i biologi. I mer enn et halvt århundre har den foretrukne forklaringen vært en elegant modell basert på kjemisk signalering foreslått av matematikeren Alan Turing, som har hatt mange suksesser.
Men et økende antall forskere mistenker at Turings teori bare er en del av historien. "Etter min mening har vi blitt blindet for hvor bredt det bør brukes bare på grunn av dens skjønnhet," sa Amy Shyer, en utviklingsbiolog ved Rockefeller University. Etter hennes syn kan fysiske sammentreknings- og kompresjonskrefter som virker på cellene når de vokser og deler seg også spille en sentral rolle.
Og nå har hun bevis på det. I en papir publisert i Cell i mai, Shyer, hennes co-senior forfatter og andre utviklingsbiolog Alan Rodrigues og deres kolleger viste at mekaniske krefter kunne få embryonal kyllingskinn til å lage follikler for å vokse fjær. Akkurat som overflatespenning kan trekke vann inn i sfæriske perler på en glassoverflate, kan også de fysiske spenningene i et embryo sette opp mønstre som styrer vekst og genaktivitet i utviklende vev.
Når en organisme vokser og utvikler seg, trekker og skyver cellene i dens vev på hverandre og på det støttende proteinstillaset (ekstracellulær matriks) som de er intrikat knyttet til. Noen forskere har mistenkt at disse kreftene, kombinert med endringer i trykk og stivhet av cellene, kan lede dannelsen av kompliserte mønstre. Inntil nå har imidlertid ingen studier vært i stand til å skille effekten av disse fysiske kreftene fra den kjemiske lapskausen de putrer i.
Å trekke ut et mønster
I laboratoriet for morfogenese ved Rockefeller University som de leder sammen, fjernet Shyer og Rodrigues huden fra et kyllingembryo og desintegrerte vevet for å trekke fra hverandre cellene. Deretter plasserte de en dråpe av celleløsningen i en petriskål og lot den vokse i kultur. De så på at hudcellene organiserte seg selv til en ring på gulvet i fatet - som en 2D-versjon av cellekulen som embryoet vanligvis blir til. Pulserende og kontraherende trakk cellene på kollagenfibre i den ekstracellulære matrisen som de samlet rundt seg selv. I løpet av 48 timer roterte fibrene gradvis, klumpet seg sammen og presset hverandre deretter fra hverandre, og dannet hauger med celler som skulle bli fjærfollikler.
"Dette var et så rent, enkelt eksperimentelt oppsett, hvor du kunne se et vakkert mønster komme ut og kvantitativt kontrollere det," sa Brian Camley, en biofysiker ved Johns Hopkins University som ikke var involvert i studien.
Senere, ved å justere hastigheten på cellekontraksjon og andre variabler, viste forskerne at fysisk spenning i embryonalmassen direkte påvirket mønsteret. "Jeg tror den største overraskelsen var måten cellene interagerte med den ekstracellulære matrisen på denne veldig dynamiske måten, for å skape disse mønstrene," sa Rodrigues. "Vi innså at det er en gjensidig dans mellom de to."
"Dette antyder at kontraktilitet kan være tilstrekkelig til å drive mønsterdannelse," sa Camley. "Det er en virkelig ny viktig brikke."
Mekanikk først, gener senere?
Matematikeren D’Arcy Wentworth Thompson foreslo at fysiske krefter kunne styre utviklingen helt tilbake i 1917. I sin bok Om vekst og form, beskrev Thompson hvordan vridningskrefter styrer dannelse av horn og tenner, hvordan egg og andre hule strukturer kommer frem, og til og med likhetene mellom maneter og væskedråper.
Men Thompsons ideer ble senere overskygget av Turings forklaring, som lettere koblet seg til den nye forståelsen av gener. I en artikkel fra 1952, "The Chemical Basis of Morphogenesis", publisert to år før hans død, antydet Turing at mønstre som flekker, striper og til og med de skulpturerte beinformene i skjelettet var et resultat av en virvlende gradient av kjemikalier kalt morfogene som interagerte med hverandre da de spredte seg ujevnt gjennom cellene. Fungerer som en molekylær blåkopi, vil morfogenene starte genetiske programmer som fikk fingre, rader med tenner eller andre deler til å utvikle seg.
Turings teori var elsket blant biologer for sin enkelhet, og den ble snart et kjerneprinsipp i utviklingsbiologien. "Det er fortsatt et sterkt molekylært og genetisk syn på de fleste mekanismer i biologi," sa Rodrigues.
Men noe manglet i den løsningen. Hvis kjemiske morfogener driver utviklingen, sa Shyer, bør forskere kunne vise at det ene går foran det andre - først kommer kjemikaliene, så mønsteret.
Hun og Rodrigues klarte aldri å vise dette i laboratoriet. I 2017 tok de små skiver av kyllingembryohud og fulgte nøye med på at vevet samlet seg som forberedelse til å danne en follikkel. I mellomtiden sporet de aktiveringen av genene involvert i follikkeldannelse. Det de fant var at genuttrykk skjedde omtrent samtidig som cellene samlet seg - men ikke før.
"I stedet for 'genuttrykk først, så mekanikk senere', var det på en måte som mekanikk genererte disse formene," sa Shyer. Senere viste de at selv å fjerne noen av de genregulerende kjemikaliene ikke forstyrret prosessen. "Det åpnet en dør for å si," Hei, noe annet kan skje her," sa hun.
Biologiens aktive myke materie
Shyer og Rodrigues håper at deres arbeid og fremtidige undersøkelser vil bidra til å belyse fysikkens rolle og dens samspill med kjemikalier og gener under utvikling.
"Vi innser at alt molekylært genuttrykk, signalering og produksjon av krefter i cellebevegelse bare er uløselig koblet til hverandre," sa Edwin Munro, en molekylærbiolog ved University of Chicago som ikke var involvert i studien.
Munro mener rollen til den ekstracellulære matrisen er viktigere enn forskere for tiden er klar over, selv om anerkjennelsen av dens mer sentrale rolle i utviklingen bygger. Nyere forskning har knyttet krefter i den ekstracellulære matrisen til utviklingen av for eksempel fruktflueegg.
Rodrigues var enig. "Det er som om cellene og den ekstracellulære matrisen danner et materiale i seg selv," sa han. Han beskriver denne koblingen av kontraktile celler og ekstracellulær matrise som "aktiv myk materie" og mener at den peker på en ny måte å tenke på reguleringen av embryonal utvikling som skjer gjennom ekstracellulære krefter. I fremtidig arbeid håper han og Shyer å belyse flere detaljer om fysiske krefter i utvikling og å slå dem sammen med det molekylære synet.
"Vi pleide å tenke at hvis vi bare studerte genomet med mer og mer dybde og strenghet, ville alt dette være klart," sa Shyer, men "svarene på de viktige spørsmålene er kanskje ikke på nivået av genomet." En gang så det ut til at utviklingsavgjørelser ble tatt gjennom samspillet mellom gener og deres produkter i cellene, men den nye sannheten er at "beslutningstakingen kan skje utenfor cellen, gjennom den fysiske interaksjonen mellom celler og hverandre."
