Una de las preguntas más antiguas en biología es cómo un ser vivo que comienza como una masa embrionaria de células uniformes se transforma con el tiempo en un organismo con diversos tejidos, cada uno con su propio patrón y características únicos. La respuesta explicaría cómo un leopardo obtiene sus manchas, una cebra sus rayas, los árboles sus ramas y muchos más misterios del desarrollo de patrones en biología. Durante más de medio siglo, la explicación favorecida ha sido un modelo elegante basado en la señalización química propuesta por el matemático Alan Turing, que ha tenido muchos éxitos.
Pero un número creciente de científicos sospecha que la teoría de Turing es solo una parte de la historia. “En mi opinión, nos hemos cegado a la amplitud con la que se debe aplicar simplemente por su belleza”, dijo Amy Shyer, biólogo del desarrollo de la Universidad Rockefeller. En su opinión, las fuerzas físicas de contracción y compresión que actúan sobre las células a medida que crecen y se dividen también podrían desempeñar un papel central.
Y ahora tiene pruebas de ello. en un artículo publicado en Celular en mayo, Shyer, su coautora principal y colega bióloga del desarrollo alan rodrigues y sus colegas demostraron que las fuerzas mecánicas podían inducir a la piel embrionaria de pollo a crear folículos para el crecimiento de las plumas. Así como la tensión superficial puede hacer que el agua se convierta en perlas esféricas sobre una superficie de vidrio, las tensiones físicas dentro de un embrión también pueden establecer patrones que guían el crecimiento y la actividad genética en los tejidos en desarrollo.
A medida que un organismo crece y se desarrolla, las células de sus tejidos tiran y empujan entre sí y sobre el andamiaje proteico de apoyo (matriz extracelular) al que están intrincadamente unidas. Algunos investigadores han sospechado que estas fuerzas, junto con los cambios en el presión y rigidez de las células, podría dirigir la formación de patrones complicados. Sin embargo, hasta ahora, ningún estudio ha podido separar el efecto de estas fuerzas físicas del caldo químico en el que hierven a fuego lento.
Sacar un patrón
En el laboratorio de morfogénesis de la Universidad Rockefeller que dirigen conjuntamente, Shyer y Rodrigues extrajeron la piel de un embrión de pollo y desintegraron el tejido para separar las células. Luego colocaron una gota de la solución celular en una placa de petri y la dejaron crecer en cultivo. Observaron cómo las células de la piel se autoorganizaban en un anillo en el piso del plato, como una versión 2-D de la bola de células en la que normalmente se convierte el embrión. Al pulsar y contraerse, las células tiraban de las fibras de colágeno de la matriz extracelular que ensamblaban a su alrededor. Durante 48 horas, las fibras rotaron gradualmente, se agruparon y luego se separaron, formando grupos de células que se convertirían en folículos de plumas.
"Esta fue una configuración experimental tan limpia y simple, donde se podía ver un patrón hermoso y controlarlo cuantitativamente", dijo Brian Camley, un biofísico de la Universidad Johns Hopkins que no participó en el estudio.
Más tarde, al ajustar la tasa de contracción celular y otras variables, los investigadores demostraron que la tensión física en la masa embrionaria afectaba directamente al patrón. “Creo que la mayor sorpresa fue la forma en que las células interactuaban con la matriz extracelular de esta manera muy dinámica, para crear estos patrones”, dijo Rodrigues. “Nos dimos cuenta de que es un baile recíproco entre los dos”.
"Esto sugiere que la contractilidad podría ser suficiente para impulsar la formación de patrones", dijo Camley. “Esa es una pieza esencial realmente nueva”.
¿La mecánica primero, los genes después?
El matemático D'Arcy Wentworth Thompson propuso que las fuerzas físicas podrían dirigir el desarrollo desde 1917. En su libro Sobre el crecimiento y la forma, Thompson describió cómo las fuerzas de torsión gobiernan la formación de cuernos y dientes, cómo emergen los huevos y otras estructuras huecas, e incluso las similitudes entre las medusas y las gotas de líquido.
Pero las ideas de Thompson fueron eclipsadas más tarde por la explicación de Turing, que conectaba más fácilmente con la comprensión emergente de los genes. En un artículo de 1952, "La base química de la morfogénesis", publicado dos años antes de su muerte, Turing sugirió que los patrones como manchas, rayas e incluso las formas esculpidas de los huesos en el esqueleto eran el resultado de un gradiente arremolinado de sustancias químicas llamadas morfógenos que interactuaron entre sí ya que se difundieron de manera desigual a través de las células. Actuando como un modelo molecular, los morfógenos activarían programas genéticos que provocarían el desarrollo de dedos, filas de dientes u otras partes.
La teoría de Turing fue apreciada entre los biólogos por su simplicidad y pronto se convirtió en un principio básico de la biología del desarrollo. “Todavía hay una fuerte visión molecular y genética de la mayoría de los mecanismos de la biología”, dijo Rodrigues.
Pero algo faltaba en esa solución. Si los morfógenos químicos impulsan el desarrollo, dijo Shyer, entonces los científicos deberían poder demostrar que uno precede al otro: primero vienen los químicos, luego el patrón.
Ella y Rodrigues nunca pudieron mostrar esto en el laboratorio. En 2017, tomaron pequeños trozos de piel de embrión de pollo y observaron de cerca cómo el tejido se acumulaba en preparación para formar un folículo. Mientras tanto, rastrearon la activación de los genes implicados en la formación de folículos. Lo que encontraron fue que la expresión génica ocurrió casi al mismo tiempo que las células se agruparon, pero no antes.
"En lugar de 'la expresión génica primero, luego la mecánica después', era como si la mecánica estuviera generando estas formas", dijo Shyer. Más tarde, demostraron que incluso la eliminación de algunas de las sustancias químicas que regulan los genes no interrumpió el proceso. “Eso abrió una puerta para decir, 'Oye, algo más podría estar pasando aquí'”, dijo.
La materia blanda activa de la biología
Shyer y Rodrigues esperan que su trabajo y futuras investigaciones ayuden a dilucidar el papel de la física y su interacción con los químicos y los genes durante el desarrollo.
“Nos estamos dando cuenta de que toda la expresión de genes moleculares, la señalización y la producción de fuerzas en el movimiento celular están inextricablemente acopladas entre sí”, dijo Edwin Munro, un biólogo molecular de la Universidad de Chicago que no participó en el estudio.
Munro cree que el papel de la matriz extracelular es más importante de lo que los científicos creen actualmente, aunque se está consolidando el reconocimiento de su papel más central en el desarrollo. Investigaciones recientes han relacionado fuerzas en la matriz extracelular con el desarrollo de huevos de mosca de la fruta, por ejemplo.
Rodríguez estuvo de acuerdo. “Es como si las células y la matriz extracelular estuvieran formando un material en sí mismo”, dijo. Describe este acoplamiento de células contráctiles y matriz extracelular como "materia blanda activa" y cree que apunta a una nueva forma de pensar sobre la regulación del desarrollo embrionario que ocurre a través de fuerzas extracelulares. En trabajos futuros, él y Shyer esperan dilucidar más detalles de las fuerzas físicas en desarrollo y fusionarlos con la visión molecular.
“Solíamos pensar que si solo estudiábamos el genoma con más y más profundidad y rigor, todo esto estaría claro”, dijo Shyer, pero “las respuestas a las preguntas importantes podrían no estar al nivel del genoma”. Antes parecía que las decisiones de desarrollo se tomaban a través de la interacción de los genes y sus productos dentro de las células, pero la verdad emergente es que “la toma de decisiones puede ocurrir fuera de la célula, a través de las interacciones físicas de las células entre sí”.
